Читать книгу Ginecología General y Salud de la Mujer - Victor Miranda - Страница 26
ОглавлениеCONCEPTOS BÁSICOS DE HISTOLOGÍA Y ANATOMÍA PATOLÓGICA EN GINECOLOGÍA
MARAVILLA RAUE
INTRODUCCIÓN
El capítulo a continuación presenta el fundamento morfológico de los principales diagnósticos en patología del tracto genital femenino. No pretende abarcar todo el campo, sino proporcionar de manera clara, simple y estructurada, una base con la terminología actualizada para ayudar a los clínicos a acercarse a los términos y definiciones utilizados en patología. Para mayor detalle y fotografías, el libro recomendado es PATOLOGÍA DEL TRACTO GENITAL FEMENINO de Blaustein, que cuenta también con una edición en español.
CONCEPTOS GENERALES
El informe anatomopatológico describe los hallazgos macroscópicos y microscópicos de los órganos y tejidos, normales o alterados. En el examen microscópico, incluye la arquitectura (patrón en que se disponen las células, por ejemplo: glándulas, papilas, vellosidades, quistes, cordones, trabéculas, grupos sólidos o sábanas) y la citología (características de las células: forma y tamaño celular, descripción del citoplasma y de la forma y tamaño del núcleo). Se llama “atipia” al hallazgo de una arquitectura o citología anor-males. Se llama “displasia” a la atipia asociada a hiperplasia y anaplasia, pues representa un cambio neoplásico (tumoral), benigno o maligno. La palabra “tumor” en patología se utiliza como sinónimo de neoplasia o expansión celular clonal.
Es importante tener en cuenta que las lesiones inflamatorias no tumorales pueden presentar variables grados de atipia, y la distinción entre una lesión tumoral y un proceso inflamatorio no tumoral puede resultar difícil, en especial con muestras pequeñas. Debido a esto, una correcta interpretación de los hallazgos del examen histopatológico debe correlacionar lo examinado bajo el microscopio con los datos clínicos y exámenes de laboratorio y de imagen realizados en la paciente. La comunicación facilitada entre médicos clínicos –con interés y comprensión de patología– y médicos patólogos –con conocimiento del enfoque y el manejo clínico– son sustanciales para obtener un diagnóstico.
Por último, se debe mencionar que en patología, además del examen microscópico corriente (con tinción hematoxilina-eosina), en algunos casos puede ser útil realizar estudios complementarios con técnicas de inmunohistoquímica y biología molecular que permiten caracterizar de manera adecuada la población celular de una lesión. Si bien esto es un complemento esencial en algunas áreas de patología como lo es la hematolinfoide, en ginecopatología, al igual que en neuropatología, aún tienen un uso marginal, aunque no por eso menos importante o útil.
Cuello uterino
• Histología normal: la mucosa del exocérvix consta de un estroma fibromuscular y un revestimiento de epitelio plano estratificado no queratinizado (epitelio escamoso no queratinizado) que se compone de cuatro estratos correspondientes a una maduración celular progresiva (estratos basal, parabasal, intermedio y superficial). La mucosa del endocérvix consta de un estroma conjuntivo denso y un revestimiento epitelial cilíndrico simple, mucinoso, que forma pliegues y repliegues que aparecen en el corte histológico como glándulas.
• Cervicitis: puede ser infecciosa o no infecciosa. La cervicitis infecciosa puede ser bacteriana, viral o fúngica. La inflamación aguda prolongada o severa lleva a cambios degenerativos de la superficie epitelial, pérdida de la actividad secretora y ulceración. La inflamación crónica se caracteriza por un infiltrado linfoplasmocitario e histiocitario asociado a una variable cantidad de fibrosis estromal y tejido granulatorio (pequeños vasos sanguíneos neoformados dentro de un infiltrado inflamatorio). El diagnóstico de la cervicitis crónica debe ser reservado para casos con evidencia clínica e histológica definitiva, porque de lo contrario el diagnóstico basado en un infiltrado linfocitario leve, sin apoyo clínico, no tiene sentido (Figura 15-1).
• Metaplasia escamosa del epitelio endocervical: en el ectropión (área de la mucosa endocervical desplazada hacia el exocérvix, después de la pubertad y durante el embarazo y la vida reproductiva), el epitelio cilíndrico es reemplazado por un epitelio escamoso en cuatro fases: aparición de células subcilíndricas; hiperplasia de células subcilíndricas; metaplasia escamosa inmadura; metaplasia escamosa madura. La metaplasia es la transformación de un epitelio maduro por otro maduro. La metaplasia escamosa puede ocluir los repliegues y producir la formación de quistes mucinosos (quistes de Naboth). Se denomina “zona de transformación” al área que ha sufrido metaplasia; las células metaplásicas son susceptibles de ser carcinógenos y muchos de los cánceres se originan en esta área.
Figura 15-1. Aspecto macroscópico de cervicitis
• Pólipo endocervical: por lo usual es un pólipo pequeño, único, asintomático, pero puede ocasionar sangrado o descarga mucosa. En el microscopio, se compone por estroma fibroso o fibromuscular, con vasos sanguíneos de pared gruesa en el eje central, componente inflamatorio variable, y revestido por epitelio glandular, o glandular y escamoso, en caso de situarse en la zona de unión escamocolumnar (Figura 15-2).
• Hiperplasia microglandular: por lo común, es un pólipo, focal o multifocal, asociado a uso de anticonceptivos orales (ACO), a embarazo y a terapia de reemplazo hormonal (TRH). Microscópicamente, son glándulas pequeñas densamente agregadas revestidas por epitelio cúbico simple, con variable cantidad de mucina, núcleos pequeños, redondeados y uniformes. Puede haber metaplasia escamosa focal, estroma conectivo con edema e infiltrado inflamatorio mixto variable.
Figura 15-2. Pólipo endocervical
• Lesiones precursoras del carcinoma cervicouterino: son lesiones puramente epiteliales, es decir, se encuentran por encima de la membrana basal que separa el epitelio escamoso del estroma. Se localiza en la zona de transformación (mucosa endocervical, con pliegues “glandulares”, pero con metaplasia escamosa del epitelio de revestimiento superficial).
Se caracterizan por: hiperplasia (aumento de la cantidad de células, lo que se refleja en un incremento del número de capas del epitelio), atipia celular (aumento de la relación núcleo/citoplasma), distintos tamaños nucleares, hipercromasia (núcleos densos, oscuros, debido al aumento de su actividad de síntesis, e irregularidad del borde nuclear) y anaplasia (desdiferenciación epitelial). Estas tres alteraciones constituyen la displasia epitelial.
Lesión escamosa intraepitelial de bajo grado
• Atipia coilocítica: las células escamosas en las capas superficiales del epitelio muestran halo (cavitación) citoplasmático perinuclear, engrosamiento de la membrana citoplasmática y atipia nuclear. Pueden encontrarse células bi o multinucleadas.
Figura 15-3. Aspecto microscópico de una NIEI
• Neoplasia intraepitelial con displasia leve (NIE I): displasia epitelial leve y limitada al tercio basal del espesor del epitelio. Las mitosis típicas o atípicas están ausentes o son escasas, y están limitadas a la mitad inferior del epitelio (Figura 15-3).
Lesión escamosa intraepitelial de alto grado
1. Neoplasia intraepitelial con displasia moderada (NIE II): la displasia epitelial es moderada y está limitada a los dos tercios basales del espesor del epitelio. Las mitosis típicas y atípicas están en la mitad superior del epitelio. Pérdida de la polaridad celular.
2. Neoplasia intraepitelial con displasia intensa (NIE III): la displasia epitelial es intensa y mayor a los dos tercios basales del espesor del epitelio. Las mitosis típicas y atípicas están en la mitad superior del epitelio. Hay pérdida de la polaridad celular. Se distingue teóricamente del carcinoma in situ porque la NIE III conserva al menos una capa superficial de células planas (Figura 15-4).
Figura 15-4. Aspecto microscópico de una NIE III
3. Carcinoma in situ (CIS): la displasia epitelial intensa compromete el total del espesor del epitelio.
Pese a que la terminología de NIE I, NIE II, NIE III y CIS sugiere que se trata desde un comienzo de procesos neoplásicos y que progresan en un continuo desde grado I al III, CIS y carcinoma invasor, los estudios indican que la mayoría de las lesiones de bajo grado regresan de manera espontánea en varios años, y que es posible que se produzca la invasión a partir de lesiones menos avanzadas que el CIS.
Por otra parte, las lesiones de alto grado están asociadas a determinados tipos de VPH, de alto riesgo (16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 66), mientras que las de bajo grado pueden presentar cualquier tipo de VPH anogenital. La tipificación de VPH se realiza en el laboratorio de anatomía patólogica, usando el mismo material histológico de la biopsia, mediante técnicas de biología molecular (PCR).
TUMORES EPITELIALES
Carcinoma de células escamosas
Carcinoma escamoso microinvasivo. Tumor que pese a invadir el estroma, tiene una capacidad casi nula de generar metástasis. Por definición debe medir hasta 3 mm de profundidad (desde la membrana basal, con o sin extensión glandular) y hasta 7 mm longitudinal y 5 mm horizontal, con o sin invasión linfovascular. Corresponde al estadio IA1 de la clasificación de la FIGO. En el microscopio, las lenguas del epitelio maligno penetran la membrana basal (se distingue un contorno irregular de la membrana basal), el infiltrado inflamatorio y desmoplasia (fibrosis reactiva del estroma secundario a la invasión tumoral). No debe confundirse con neoplasia intraepitelial (NIE) o metaplasia escamosa inmadura.
Carcinoma escamoso invasivo. Tumor de aspecto variable, lesión indurada, área granular sangrante, exofítico polipoide o papilar, endofíticos, ulcerados, nodulares, o en barril. En el microscopio, los cordones anastomóticos infiltran el estroma, formados por células poligonales u ovaladas, de núcleos irreguales, con cromatina granular y figuras mitóticas presentes (normal-mente ausentes o escasas). Con frecuencia, se observa necrosis o queratinización central de los nidos (Figuras 15-5 y 15-6).
La clasificación histológica actual se divide en tres grupos:
• Grado 1 (Bien diferenciado): con perlas de queratina, disqueratosis (queratinización anormal de las células) y núcleos hipercromáticos, mitosis en estratos basal y parabasal, infiltrado inflamatorio perifocal.
• Grado 2 (Moderadamente diferenciado): mayor pleomorfismo nuclear (variabilidad de la forma y el tamaño), menor cantidad de citoplasma, pocos puentes intercelulares. Hay queratinización celular, pero rara vez perlas de queratina.
• Grado 3 (Poco diferenciado): núcleos ovalados hipercromáticos y escaso citoplasma simulando NIE 3 (ver más adelante). Abundantes mitosis y necrosis. A veces células fusadas simulan un sarcoma.
La clasificación histológica no es factor pronóstico. El estadio es el factor pronóstico más importante. VPH tipo 18 se asocia a mayor agresividad.
Carcinoma verrucoso. Variante rara del carcinoma escamoso de vulva o cérvix se caracteriza por carecer de atipia citológica (núcleos redondeados y uniformes, solo levemente agrandados) y actividad mitótica significativa (se observan mitosis aisladas y limitadas al estrato basal). Para hacer el diagnóstico se requiere incluir la base de la lesión (donde se reconocen nidos con patrón de invasión expansivo: bordes redondeados, y no infiltrativo como se observa en el carcinoma escamoso común). Estos tumores recurren localmente, pero no dan metástasis, a menos que sean irradiados de manera errónea.
Carcinoma condilomatoso. Variante del carcinoma escamoso de cérvix, con cambios condilomatosos (cavitación citoplasmática y cambios nucleares de tipo coilocíticos) y características típicas de carcinoma escamoso en el margen profundo (patrón de invasión infiltrante). Parecen comportarse mejor que los carcinomas escamosos bien diferenciados.
Carcinoma escamoso papilar o transicional. Variante del carcinoma escamoso de cérvix. Pese a su histología que en partes es escamosa y en partes transicional (epitelio de tipo urotelial), estos tumores muestran un perfil inmunohistoquímico de lesión escamosa (CK7+/CK20–).
Carcinoma tipo linfoepitelioma. Variante del carcinoma escamoso de cérvix, se compone de nidos de células con citoplasma abundante y núcleos vesiculosos, regulares, caracterizado por un borde bien delimitado y rodeado por un denso infiltrado inflamatorio mixto. Tienen mejor pronóstico que la variante común. No debe confundirse con linfoma ni con el carcinoma de células cristalinas con nucléolos prominentes, citoplasma en vidrio esmerilado, borde celular marcado, de mal pronóstico.
Figura 15-5. Aspecto macroscópico de un cáncer escamoso de cuello uterino
Figura 15-6. Aspecto microscópico de un cáncer invasor de cuello uterino, variedad escamosa
Adenocarcinoma
Adenocarcinoma microinvasivo. Aplica la misma definición que para el carcinoma escamoso microinvasivo, aunque existen menos estudios que para aquel. En el microscopio, se observa una extensión digitiforme del epitelio glandular. Las células epiteliales con abundante citoplasma eosinófilo en el estroma periglandular es el primer signo de invasión. Otros signos son la desmoplasia, inflamación o edema. El patrón arquitectural complejo (cribiforme o papilar), dentro de un adenocarcinoma in situ, indica invasión del estroma superficial.
Adenocarcinoma tipo usual. La mayoría son polipoides o papilares, algunos nodulares o ulcerados, otros infiltrantes (“cuello en barril”) (Figura 15-7). En el microscopio, aunque tienen una apariencia similar a endometrioide, las células son un híbrido entre la diferenciación endocervical y endometrioide. Glándulas espaciadas o en racimo complejo con cribas y papilas, revestidas por células cilíndricas de núcleos alargados, hipercromáticos, con cromatina granular, estratificación variable y pleomorfismo nuclear dependiendo del grado de diferenciación. Las figuras mitóticas y los cuerpos apoptóticos son la expresión de alta proliferación. El perfil inmunohistoquímico del adenocarcinoma cervicouterino es (p16 difuso+/ ER-/PR-), mientras que el endometrial es (p16 focal/ ER+/PR+).
La clasificación histológica es similar a la del adenocarcinoma endometrial (ver más adelante) y se divide en tres grupos:
• Bien diferenciado: no más de 10% del volumen tumoral es sólido (células agrupadas, dispuestas una junto a la otra).
• Moderadamente diferenciado: 11-50% del volumen tumoral es sólido.
• Poco diferenciado: más de 50% del volumen tumoral es sólido.
• Los factores pronósticos son: el tamaño y la profundidad tumoral, permeaciones linfovasculares, extensión a los parametrios y a los linfonodos regionales, estadio, edad avanzada y VPH tipo 18.
Adenocarcinoma mucinoso tipo endocervical. La mayoría son bien o moderadamente diferenciados, con patrón de crecimiento en hendidura o túnel, a veces asociado a lagos de mucina. Las células tienen estratificación variable, núcleos basales con variable atipia nuclear (dependiendo del grado de la diferenciación), y figuras mitóticas abundantes.
Figura 15-7. Aspecto microscópico de un adeno-carcinoma de cuello uterino
Adenocarcinoma mucinoso tipo intestinal. Presentan patrones morfológicos similares a los carcinomas de colon.
Adenocarcinoma mucinoso tipo célula en anillo de sello. Adenocarcinoma con diferenciación focal o difusa de células con vacuola de mucina que desplaza el núcleo hacia la periferia, dándole un aspecto similar a los “anillos de sello” utilizados para estampar sobre tabletas de cera o arcilla.
Adenocarcinoma de desviación mínima. Mínima si acaso existe alguna atipia citológica, pero con glándulas con evaginaciones angulares bizarras asociada a desmoplasia; además, hay una disposición desordenada de las glándulas, que se desarrollan más allá de la extensión habitual, y figuras mitóticas (normalmente ausentes o escasas). Su perfil inmunohistoquímico es (CEA+/ CA125–/ER–/PR–). No se asocia a VPH, por lo que muestra reactividad para p16 solo focal.
Adenocarcinoma villoglandular. Es un tipo de adenocarcinoma bien diferenciado, de buen pronóstico, en mujeres jóvenes, caracterizado por arquitectura glandular y papilar o vellosa, con escaso componente estromal y atipia citológica leve.
Adenocarcinoma endometrioide. Debe distinguirse de un adenocarcinoma endometrial con extensión cervical mediante un muestreo amplio, estudio inmunohistoquímico (ver arriba), y el tamaño uterino (en carcinoma endometrial que invade el cérvix, ya infiltró en el miometrio y produce un agrandamiento uterino).
Adenocarcinoma de células claras. Los antiguos están relacionados con la exposición intrauterina al dietilestilbestrol y se diagnosticaban en mujeres jóvenes. Los casos recientes son sin exposición al dietilestilbestrol en mujeres postmenopáusicas. Hay tres patrones arquitecturales: sólido, tubuloquístico y papilar. Las células tienen citoplasma eosinófilo granular o claro, por contenido de glucógeno, núcleos con variable pleomorfismo, y células hobnails (en tachuela), con ejes fibrosos hialinos.
Adenocarcinoma seroso. Antes de realizar el diagnóstico, debe excluirse una diseminación de otros sitios del tracto genital femenino. Es un tumor compuesto de ovillos papilares y papilas complejas, revestidas por células de núcleos con pleomorfismo marcado.
Carcinoma mesonéfrico. Se presenta a a partir de los restos mesonéfricos (presentes en hasta 20% de las histerectomías de rutina), por lo que se desarrollan profundo en la pared (un tercio externo). El más frecuente es el patrón ductal: glándulas de variable tamaño, revestidas por epitelio cilíndrico simple o estratificado, con secreción eosinofílica luminal, PAS+/ Diastasa resistente.
Otros tumores epiteliales
Carcinoma adenoescamoso. En caso de mostrar un componente celular intermedio puede denominarse carcinoma mucoepidermoide. Da el doble de metástasis en linfonodos regionales que los escamosos puros o glandulares puros, pero no muestra peor pronóstico.
Carcinoma de células cristalinas. Este es un carcinoma adenoescamoso poco diferenciado, con células de citoplasma tipo vidrio esmerilado. Son extremadamente agresivos.
Carcinoma adenoescamoso de células claras. Deben mostrar al menos 70% de células claras. No tiene áreas papilares, tubuloquísticas ni células hobnails. Son nidos separados por septos de tejido conectivo. Tiene curso clínico agresivo.
Carcinoma adenoide quístico. Glándulas o patrón cribiforme compuesto por células de escaso citoplasma y núcleos hipercromáticos angulosos.
Carcinoma adenoide basal. Nidos redondeados de células basaloides (células de escaso citoplasma que simulan las células del estrato basal).
Carcinoma indiferenciado. Nidos sólidos de células sin diferenciación aparente, pero con inmunorreactividad positiva para citoqueratinas totales y para p16.
Tumores neuroendocrinos
Tumores neuroendocrinos de bajo grado:
• Grado 1 (Tumor carcinoide típico): células con abundante citoplasma, cromatina granular, nucléolo visible a prominente; dispuestas en trabéculas o nidos.
• Grado 2 (Tumor carcinoide atípico): mayor atipía nuclear, número de mitosis y necrosis.
Tumores neuroendocrinos de alto grado:
• Grado 3 (Carcinoma neuroendocrino): existen dos tipos: tipo células grandes y tipo células pequeñas. Ambos muestran moderada a marcada atipia nuclear, mitosis > 10/10 campos de aumento mayor (cam), y moderada a extensa necrosis.
No hay evidencia para usar el Ki67 o el número de mitosis para definir la graduación como en los tumores neuroendocrinos gastrointestinales y de páncreas.
Tumores del mesénquima
Leiomioma. Similares a su contraparte en el miometrio (Figura 15-8 y 15-9).
Otros tumores benignos: rabdomioma, lipoleiomioma, lipoma de células fusadas, neurofibroma, schwannoma.
Leiomiosarcoma. Es el sarcoma primario de cuello uterino más frecuente. Masa que expande o reemplaza el cérvix. En el microscopio, está compuesto por células fusadas atípicas, incluye las variantes “con matriz mixoide prominente” y “citología epiteloidea”. Se utilizan los mismos criterios de malignidad que en su contraparte en el miometrio (ver más adelante).
Otros tumores malignos: rabdomiosarcoma, sarcoma alveolar de partes blandas, angiosarcoma, tumor maligno de la vaina nerviosa periférica, liposarcoma, sarcoma de Ewing y sarcoma indiferenciado del cuello uterino.
Tumores mixtos epiteliales y mesenquimales
Carcinosarcoma (tumor mülleriano mixto maligno). Son menos comunes que su contraparte en ovario o cuerpo uterino. Masa polipoide, con necrosis y hemorragia, protruye en canal cervical de mujer postmenopáusica. El componente epitelial más habitual es el carcinoma escamoso basaloide, otros son el carcinoma escamoso común y el adenocarcinoma endometrioide; y el mesenquimal es más frecuentemente homólogo, fibrosarcoma, o sarcoma estromal endometrial de alto grado.
Adenosarcoma mülleriano. Tumor con un componente epitelial glandular normotípico o con mínima atipia nuclear (tipo endocervical) y un componente mesenquimal maligno de bajo grado (sarcoma estromal endometrial de bajo grado).
Figura 15-8. Aspecto macroscópico de un leiomioma uterino
Figura 15-9. Aspecto microscópico de un leiomioma uterino
Adenomioma. Es un tumor bien circunscrito, benigno, compuesto por glándulas de tipo endocervical en patrón lobular, rodeado por células musculares lisas. Debe diferenciarse del adenocarcinoma con desviación mínima.
Otros tumores primarios del cérvix
En el cuello uterino pueden desarrollarse adenofibromas, también lesiones melanocíticas benignas o malignas, tumores linfoides o mieloides, y tumor del saco de Yolk.
Citología cervical (tamizaje citológico mediante Papanicolau)
Si bien la displasia (atipia citológica junto a la anaplasia o desdiferenciación celular) avanza a partir de la capa basal y parabasal hacia las capas intermedia y superficial, la atipía citológica en distintos grados está presente en todas las capas del epitelio en las lesiones intraepiteliales de bajo grado y alto grado. Gracias a esto, es posible detectar las lesiones precursoras del cáncer mediante la prueba de citología cervical o Papanicolau, que examina bajo el microscopio las células extraídas desde la superficie cervical por arrastre de un pequeño cepillo o espátula (Figuras 15-10 y 15-11).
En el informe citológico se reporta si la muestra es adecuada, si el resultado es normal o alterado, y en caso de un resultado alterado se especifica el tipo de lesión usando una terminología similar a la de la biopsia, pero con algunas categorías adicionales no concluyentes con células epiteliales atípicas, que no representa una “papelera citológica” ni corresponden a atipias citológicas de tipo reactivo, reparativo o inflamatorio, sino que constituyen un hallazgo morfológico alterado, aunque insuficiente (cualitativa o cuantitativamente) para el diagnóstico de una neoplasia.
Células epiteliales atípicas:
• No concluyente: atípicas leves del epitelio escamoso (células escamosas atípicas de significado indeterminado, conocidas en inglés por su sigla ASCUS): células escamosas del tamaño de células superficiales o intermedias, con núcleos dos a tres veces el tamaño nuclear de una célula intermedia normal, con irregularidades mínimas, y normo o mínimamente hipercromáticos.
Figura 15-10. Citología cervical normal
Figura 15-11. Microfotografía de una citología alterada representativa de una neoplasia intraepitelial de alto grado
• No concluyente: células escamosas atípicas sugerentes de lesión de alto grado (células escamosas atípicas, no pueden excluir lesión de alto grado; en inglés, ASC-H): células escamosas del tamaño de células basales o parabasales, con núcleos de bordes mínimamente irregulares y mínimamente hipercromáticos.
• No concluyente: atípicas leves del epitelio glandular (células glandulares atípicas no calificadas): células cilíndricas, con leve variabilidad en el tamaño y forma de sus núcleos y cromatina levemente granular, agregadas en grupos con mínima sobreposición.
• No concluyente: células glandulares atí-picas sugerentes de lesión de alto grado (células glandulares atípicas a favor de la neoplasia): células cilíndricas con mayor variabilidad en el tamaño y forma de sus núcleos (ovalados o alargados), bordes mínimamente irregulares, y cromatina levemente granular, agregadas en grupos con mínima sobreposición.
Lesión escamosa intraepitelial de bajo grado:
• Alteraciones citopáticas de virus papiloma humano: células escamosas con cavitación citoplasmática, engrosamiento de la membrana citoplasmática, y núcleos picnóticos (pequeños y oscuros), ligeramente aumentados de tamaño o bi o multinucleados, de bordes regulares, hipercromáticos de modo leve, con cromatina uniformemente distribuida y finamente granular.
• Alteraciones citológicas compatibles con lesión de bajo grado, NIE I: células escamosas del tamaño de células superficiales o intermedias, con núcleos dos a seis veces el tamaño nuclear de una célula intermedia normal, de bordes ligeramente irregulares, hipercromáticos de modo leve, con cromatina granular.
Lesión escamosa intraepitelial de alto grado:
• Alteraciones citológicas compatibles con lesión de alto grado, NIE II: células del tamaño de las células parabasales, conservan una cantidad de citoplasma suficiente para otorgarle un aspecto celular redondeado, con un cinturón de citoplasma perinuclear. Núcleos de bordes irregulares, hipercromáticos, con marcado detalle nuclear.
• Alteraciones citológicas compatibles con lesión de alto grado, NIE III/CIS: células del tamaño de células basales, más pequeñas que las de NIE II; sin embargo, tienen mayor relación núcleo/citoplasma, pues carecen o muestran una mínima cantidad de citoplasma perinuclear. Núcleos de bordes irregulares, hipercromáticos, con marcado detalle nuclear.
Carcinomas invasivos:
• Alteraciones citológicas compatibles con carcinoma de células escamosas: a los hallazgos descritos en NIE II, se suman láminas de células con marcado pleomorfismo y fondo sucio (diátesis tumoral: sangre, detritus cel, necrosis, etcétera).
• Alteraciones citológicas compatibles con adenocarcinoma: células aisladas y dispuestas en grupos, de núcleos agrandados, marcado aumento de la relación núcleo/citoplasma, núcleos de bordes irregulares, hipercromáticos con marcado detalle nuclear, y nucléolos prominentes.
Las lesiones con anormalidades en células glandulares pueden presentar caracteres citológicos que permitan reconocer si son de origen cervicouterino (células columnares de citoplasma eosinófilo y núcleos levemente más hipercromáticos) o de origen endometrial (células cilíndricas más pequeñas, con núcleos menos densos y citoplasma eosinófilo a anfófilo).
VAGINA
• Histología normal: la pared vaginal consiste en tres capas: mucosa, muscular y adventicia. La mucosa vaginal se produce en pliegues y rugosidades. El revestimiento mucoso es un epitelio escamoso estratificado plano, normalmente glucogenado y no queratinizado, formado por cuatro estratos: basal, parabasal, intermedio y superficial.
• Lesiones intraepiteliales (NIVA): son equivalentes a las encontradas en el cuello uterino. En la mayoría de los casos, estas lesiones se dan en la cúpula vaginal de pacientes previamente histerectomizadas. Las lesiones de bajo grado pueden situarse en cualquier zona y ser múltiples (Figura 15-12).
Figura 15-12. Aspecto microscópico de una neoplasia intraepitelial vaginal severa o NIVA III
• Carcinoma escamoso: es poco frecuente. Histológicamente, es similar al carcinoma escamoso cervicouterino. El carcinoma microinvasivo no es hoy una entidad definida en la vagina.
• Adenocarcinoma de células claras: histológicamente, es similar al adenocarcinoma de células claras del cervicouterino.
• Sarcoma botrioide (rabdomiosarcoma embrionario): neoplasia maligna más común en vagina de lactantes y niñas. Nódulo o pólipo que puede presentar sangrado. Histológicamente, muestra una capa densa de rabdomioblastos subepitelial (capa de cambium), con células poliédricas con escaso citoplasma, y células fusiformes de núcleos ovoideos, cromatina dispersa y nucléolos pequeños.
• Otros tumores primarios vaginales son: condiloma, pólipo fibroepitelial, carcinoma endometrioide, carcinoma mucinoso, carcinoma adenoescamoso, leiomioma, leiomiosarcoma, angiomixoma agresivo, entre otros.
VULVA
• Histología normal: la línea de Hart es la unión entre el epitelio de membrana mucosa no queratinizado del vestíbulo y el epitelio finamente queratinizado de las caras mediales de los labios menores, las caras posteriores de los labios mayores y el cuerpo perineal. Las glándulas de Bartholino son glándulas mucosecretoras en la zona posterior de los labios mayores. Los conductillos están revestidos por epitelio estratificado cilíndrico; los conductos, por epitelio de transición; y el conducto mayor (que desemboca en la vagina), por epitelio escamoso estratificado. La oclusión de los conductos puede ocasionar un quiste de la glándula de Bartholino.
• Liquen escleroso y atrófico: se manifiesta con atrofia epidérmica, desaparición de crestas epidérmicas, degeneración hidró-pica de las células basales, hiperqueratosis superficial y fibrosis dérmica, con escaso infiltrado inflamatorio de predominio linfocitario. Está asociado a una probabilidad de desarrollo de carcinoma escamoso de 15% (Figura 15-13).
Figura 15-13. Aspecto microscópico de un liquen escleroso y atrófico de la piel vulvar
• Lesiones intraepiteliales (NIV): son equivalentes a las encontradas en el cuello uterino.
Carcinoma escamoso
• Carcinoma escamoso microinvasor: carcinoma escamoso que infiltra el estroma subepitelial hasta 1 mm de profundidad (riesgo de metástasis despreciable).
• Carcinoma escamoso invasor: histológicamente, es similar al carcinoma escamoso cervicouterino.
• Otros tumores primarios vaginales son: carcinoma de células basales, melanoma, condiloma, papiloma vestibular, queratosis seborreica, queratoacantoma, enfermedad de Paget extramamaria, carcinoma de la glándula de Bartholin, hidradenoma papilífero, etcétera.
CUERPO UTERINO
Histología normal
El cuerpo uterino se compone de:
• La capa interna, el endometrio, dividido en endometrio funcional (que se descama en la menstruación) y endometrio basal (que regenera el endometrio funcional). Está formado por epitelio cilíndrico simple, que reviste la cavidad uterina y forma las glándulas endometriales, y estroma endometrial.
• La capa intermedia, el miometrio, formado en lo principal por tejido muscular liso.
• La capa externa, el perimetrio, formado por reflexión del peritoneo (epitelio celómico).
Morfología del ciclo menstrual
• Fase de descamación y reepitelización (día 1-3): material hemático, glóbulos blancos y restos de glándula y estroma. Día 3: reepitelización.
• Fase proliferativa temprana (día 4-7): corresponde al endometrio basal reepitelizado. Glándulas rectas, epitelio bajo y estroma laxo con células fusadas.
• Fase proliferativa media (día 8-10): glándulas más largas que el grosor del endometrio (leve tortuosidad), epitelio cilíndrico más alto, estroma con edema y células más grandes. Se reconocen figuras mitóticas.
• Fase proliferativa tardía (día 11-14): tortuosidad glandular marcada. Epitelio con células de núcleos alargados (en cigarrillo), hipercromáticos y sobrepuestos. Estroma densamente celular.
• Fase secretora: cambios debido a la progesterona secretada por el cuerpo lúteo.
• Día 15: sin cambios morfológicos.
• Día 16: vacuolas infranucleares en al menos 50% de las glándulas.
• Día 17: vacuolas infranucleares en 100% de las glándulas.
• Día 18: vacuolas infranucleares y supranucleares.
• Día 19: núcleos retornados hacia la base. Escasas vacuolas.
• Día 20: despenachamiento apical (comienza la secreción hacia el lumen glandular).
• Día 21: máxima secreción en el lumen glandular. Edema estromal incipiente.
• Día 22: máximo edema estromal, con células estromales agrandadas fusadas.
• Día 23: células estromales agrandadas, fusadas a redondeadas, alrededor de arteriolas prominentes enrolladas. Duplicación del grosor endometrial.
• Día 24: células estromales se convierten en células predeciduales (núcleos redondeados y vesiculosos, citoplasma amplio eosinófilo). Se reconocen granulocitos endometriales (células predeciduales, con núcleos hipercromáticos e irregulares y gránulos citoplasmáticos).
• Día 25: compacta inicial, discontinua. Retracción focal de la mitad superficial del endometrio funcional.
• Día 26: compacta continua. Retracción completa de la mitad superficial del endometrio funcional. Signo de involución del cuerpo lúteo.
• Día 27: retracción del endometrio. Colapso glandular (lumen glandular en dientes de serrucho).
• Día 28: desintegración del retículo estromal. Estroma disgregado, aparición de descamación epitelial hacia el lumen glandular.
Alteraciones de la morfología del ciclo menstrual
• Endometrio mixto: en partes secretor, en partes proliferativo, debido a áreas que no responden a progesterona.
• Endometrio desfasado: retardo de más de dos días. “Sincrónico”, si es igual en todo el endometrio, debido a ovulación tardía; “acrónico”, si tiene diferencia de dos días entre distintas zonas, puede deberse a insuficiencia del cuerpo lúteo o a áreas que no responden a progesterona.
• Descamación irregular o prolongada: descamación de más de 48-72 horas. Trozos de endometrio en disolución alternan con otros de endometrio secretor. Se produce por retraso de la involución del cuerpo lúteo (por ejemplo, quiste del cuerpo lúteo) o por factores locales (por ejemplo, leiomioma, pólipo endometrial, etcétera).
• Endometrio disociado: glándulas atróficas junto a reacción predecidual extensa. Se produce en el uso prolongado de anticonceptivos orales.
• Endometrio gravídico: en el embarazo el cuerpo lúteo y su producción de progesterona persisten, las glándulas endometriales muestran mayor secreción y las células predeciduales se transforman en células deciduales (epiteloideas, es decir, cohesivas), que controlan el grado de invasión del trofoblasto. El endometrio puede mostrar fenómeno Arias-Stella (glándulas con hipersecreción y núcleos hipercromáticos, grandes e irregulares).
• Endometritis: infiltrado inflamatorio, focal o difuso, del epitelio y del estroma endometrial, compuesto predominantemente por linfocitos y plasmocitos en la endometritis crónica, y por polimorfonucleares neutrófilos en la endometritis aguda. No obstante, para el diagnóstico de endometritis aguda, se requiere también la observación de plasmocitos. Puede haber una alteración de la arquitectura, debido a la dilatación glandular, pero el agrupamiento o la ramificación glandular no son componentes de endometritis. Puede tener causa infecciosa o no infecciosa, y observarse características morfológicas que orienten a un agente infeccioso, como por ejemplo: un infiltrado mixto intenso, con formación de folículos linfoides orienta a Chlamydia trachomatis. Un infiltrado leve y focal, principalmente linfohistiocitario, a micoplasma; alteraciones citopáticas virales pueden orientar a citomegalovirus o virus del herpes simple.
• Adenomiosis: presencia de glándulas endometriales benignas rodeadas por estroma endometrial, dentro del miometrio (por convención, al menos 2,5 mm bajo la unión endomiometrial). Con frecuencia se asocia a hipertrofia reactiva del miometrio, por lo que el cuerpo uterino se observa engrosado y globuloso; en algunos casos, puede identificarse hemorragia puntiforme en la superficie de corte.
Hiperplasia endometrial
• Hiperplasia endometrial simple: aumento de la relación glándula/estroma (mayor a 1:1), por lo usual acompañado de estratificación nuclear del epitelio glandular. Dilatación y evaginación caracterizan las alteraciones arquitecturales (Figura 15-14).
• Hiperplasia endometrial compleja: aumento de la relación glándula/estroma (mayor a 3:1), acompañado de estratificación nuclear del epitelio glandular, ramificación glandular, agrupamiento back-to-back. Número de mitosis variable (< 5 figuras mitóticas/ CAP).
Figura 15-14. Aspecto microscópico de una hiperplasia endometrial simple y compleja sin atipías (A y B); simple y compleja con atipías (C y D)
• Atipia citológica: estratificación de células epiteliales de núcleos grandes, redondeados u ovalados, cromatina gruesa aglutinada (núcleos claros), membrana nuclear gruesa y nucléolo prominente. Pérdida de la polaridad, aumento de la relación núcleo/citoplasma y pleomorfismo en grados variables. La atipia citológica es la principal característica de la hiperplasia que determina el riesgo de progresión (hiperplasia no atipia, simple o compleja, tiene 10% de probabilidad de progresión a cáncer, mientras que la hiperplasia atípica, simple o compleja, tiene 40%.
• Pólipo endometrial: antes era descrito como la forma focal de la hiperplasia endometrial, en la actualidad los estudios moleculares han demostrado que representan la proliferación monoclonal de células estromales con inducción secundaria de glándulas policlonales mediante interacciones estroma-epitelio. En el microscopio, está compuesto por glándulas dilatadas o levemente agrupadas, establecidas en un estroma fibroso, a veces hialinizado (rosado homogéneo), con vasos sanguíneos de pared gruesa en el eje central.
Tumores del cuerpo uterino
Carcinoma endometrial. Basado en los hallazgos clínicos y patológicos y en los análisis genénico molecular, se divide en dos categorías:
• El tipo I (endometrioide, mucinoso): más común en mujeres perimenopáusicas, su principal factor etiológico es una estimulación estrogénica sin oposición, y se asocia a hiperplasia endometrial, mutación PTEN, K-ras e inestabilidad microsatelital. Indolente (Figura 15-15).
Figura 15-15. Aspecto histológico de un carcinoma endometrioide del cuerpo uterino
• El tipo II (seroso, células claras): más común en mujeres de edad avanzada, sin relación con la estimulación estrogénica ni hiperplasia endometrial. Asociados a mutación de p53. Agresivo.
Carcinoma endometrioide. Se llama endometrioide porque simula el endometrio (en fase proliferativa). No contienen más de 10% de diferenciación escamosa, serosa, mucinosa o células claras. En términos macroscópicos, el carcinoma endometrioide es exofítico aun cuando es profundamente invasivo. Puede ser focal, multifocal o difuso, y tener áreas firmes, úlceras o focos de necrosis. La infiltración miometrial puede observarse como tejido firme, blanco grisáceo, con extensiones lineales debajo de la masa exofítica, o como múltiples nódulos blancos amarillentos, con focos de necrosis, dentro de la pared uterina.
• Grado arquitectural 1 (bien diferenciado): no más de 5% del tumor está compuesto de masas sólidas.
• Grado arquitectural 2 (moderadamente diferenciado): entre 6% y 50% del tumor está compuesto de masas sólidas.
• Grado arquitectural 3 (poco diferenciado): más de 50% del tumor se compone de masas sólidas.
• Grado nuclear 1: núcleos ovalados, levemente aumentados de tamaño, cromatina uniformemente dispersa.
• Grado nuclear 2: caracteres intermedios entre grado nuclear 1 y 3.
• Grado nuclear 3: núcleos grandes y pleomórficos, con cromatina granular y nucléolo prominente.
El grado de tumores que arquitecturalmente son 1 o 2 debe aumentar un grado en caso de presentar grado nuclear 3.
• Carcinoma velloglandular: variante del carcinoma endometrioide, con frondas largas y finas de tejido conectivo revestidas por epitelio cilíndrico estratificado con displasia leve o moderada (grado 1 o 2). Invasión estromal superficial.
• Carcinoma secretor: variante del carcinoma endometrioide, con patrón glandular bien diferenciado, revestidas por células cilíndricas sin estratificación, en la que la mayoría de las células presentan vacuolas citoplasmáticas infranuclear y supranuclear, simulando endometrio secretor temprano.
• Carcinoma ciliado: variante del carcinoma endometrioide de bajo grado, con frecuencia con patrón cribiforme. La mayoría de las proliferaciones endometriales que presentan cilios son hiperplasias o metaplasias, pero debe recordarse que también pueden ser carcinomas. Núcleos de bordes irregulares y cromatina gruesa con nucléolo prominente.
• Carcinoma endometrioide con diferenciación escamosa: el elemento escamoso debe constituir al menos 10% del volumen tumoral. Se clasifican basados en el componente glandular en: bien, moderado o poco diferenciados (grado 1, 2 o 3, de forma respectiva).
Carcinoma mucinoso. Carcinoma endometrial poco común, con apariencia histológica similar al carcinoma mucinoso del cuello uterino en más de 50% del volumen tumoral.
Carcinoma seroso. Los úteros que contienen estos tumores, en general son pequeños y atróficos. El tumor es exofítico y papilar. Estos tumores se desarrollan por lo común dentro de un pólipo benigno. En el microscopio, muestra gran diver-sidad arquitectural y citológica. El patrón común es papilar, con células poligonales de citoplasma eosinófilo claro, y células hobnails. Una marcada atipia (grado nuclear 3) está siempre presente y es requisito para que un tumor califique como carcinoma seroso.
Carcinoma de células claras. Carcinoma endometrial poco común, que se compone por células poligonales o hobnails, con citoplasma claro o eosinófilo, dispuestas en patrón papilar, tubuloquístico o sólido, con atipia nuclear de alto grado al menos focal. Estrona hialino.
Carcinoma endometrial mixto. Se deben reconocer al menos dos componentes y uno de ellos debe ser de tipo II (el segundo componente debe corresponder al menos a 5% del volumen tumoral). El más frecuente es el carcinoma mixto endometrioide y seroso.
Tumores del mesénquima
Leiomioma. Tumor de tamaño variable, redondeado, firme, se descascara con facilidad, con superficie de corte blanca grisácea, arremolinada. En general, son múltiples y pueden localizarse submucosos, intramurales o subserosos. Los de mayor tamaño pueden mostrar cambios degenerativos, calcificación, hemorragia y necrosis. En el microscopio, se observan fascículos entrelazados y en espiral, de células fusadas uniformes, con núcleos alargados de extremos romos, con cromatina finamente dispersa y nucléolo pequeño. En comparación con el miometrio adyacente, presentan aumento de la celularidad. Fibrosis o edema del estroma, en más de la mitad de los casos. Figuras mitóticas 0-5/10 cam.
• Leiomioma mitóticamente activo: variante de leiomioma, con más de 5 figuras mitóticas/ CAP. No presenta atipia nuclear moderada ni intensa. No tiene figuras mitóticas atípicas ni necrosis.
• Leiomioma celular: variante de leiomioma, con celularidad mayor a la de un leiomioma común. No presenta atipia nuclear moderada ni intensa. No tiene figuras mitóticas atípicas ni necrosis. No tiene más de 4 mitosis/10 cam. No debe confundirse con un tumor estromal endometrial (ver más adelante).
• Leiomioma atípico: variante de leiomioma con atipia nuclear moderada o intensa, caracterizada por núcleos grandes, irregulares, hipercromáticos, con cromatina agrupada, e inclusiones perinucleares. Tienen entre 0-4 mitosis/10 cam. En caso de tener 5-9 mitosis/ cam, el diagnóstico es tumor muscular liso de potencial maligno incierto.
Leiomiosarcoma. Tumor maligno, grande (promedio 10 cm), de bordes irregulares, en la mayoría de los casos es solitario e intramural. Su superficie es de corte blanda, blanco grisácea, con focos de necrosis y hemorragia. En el microscopio, deben estar presente la atipia nuclear moderada a intensa y un conteo mitótico de más de 10 o más mitosis/10 cam. La necrosis tumoral se observa en un tercio de los casos. Se reconocen tres tipos histológicos: células fusadas, epiteloideo y mixoide.
Nódulo estromal endometrial. Tumor benigno, bien delimitado, polipoide, en general es submucoso o intramural, con superficie de corte amarilla o café, a veces con focos de necrosis o hemorragia. En el microscopio, son densamente celulares, con células que simulan fase proliferativa del endometrio, fusadas, de escaso citoplasma y núcleos redondeados u ovalados, con nucléolo poco visible. Actividad mitótica variable, en general baja. No hay patrón infiltrativo en el borde tumoral, ni invasión linfovascular.
Sarcoma estromal endometrial. Tumor maligno, mal delimitado, de masa submucosa o intramural, con superficie de corte amarilla o café, a veces con focos de necrosis o hemorragia. En el microscopio, está compuesto por células que simulan fase proliferativa del endometrio, fusadas y uniformes (sarcoma de bajo grado) o redondeadas (sarcoma de alto grado). Muestra patrón infiltrativo en el borde tumoral o invasión linfovascular. Actividad mitótica variable.
Otros tumores del mesénquima. Sarcoma uterino indiferenciado, tumores uterinos que simulan tumores del cordón sexual ovárico, rabdomiosarcoma, tumor de células epiteloideas perivascular.
Tumores mixtos epiteliales y mesenquimales
Carcinosarcoma (tumor mülleriano mixto maligno). Masa polipoide grande, que ocupa toda la cavidad uterina en la mujer postmenopáusica. Blando, con superficie de corte heterogénea y áreas de necrosis, hemorragia y degeneración quística. Invade el miometrio y puede extenderse al cuello uterino. Los componentes epiteliales más habituales son el carcinoma endometrioide y el carcinoma seroso; y el mesenquimal es más frecuentemente sarcoma no especificado, de alto grado.
Adenosarcoma mülleriano. Tumor con un componente epitelial glandular normotípico o con mínima atipia nuclear (por lo usual de tipo endometrioide) y un componente mesenquimal maligno de bajo grado (sarcoma estromal endometrial de bajo grado).
Adenomioma. Tumor bien circunscrito, benigno, compuesto por glándulas de tipo endometriode en patrón glandular o quístico, rodeado por estroma endometrial, el cual está circunscrito por células musculares lisas.
Otros tumores primarios del cuerpo uterino. Carcinoma indiferenciado, tumor neuroendocrino de bajo grado y alto grado, adenofibroma, tumor adenomatoide, tumor neuroectodérmico, tumor de células germinales, tumores linfoides y mieloides.
TROMPAS UTERINAS
• Histología normal: la trompa uterina consta de cuatro porciones, de distal a proximal: infundíbulo, con numerosas proyecciones digitiformes (fimbrias); ampolla, porción media, de mayor diámetro; istmo, porción más estrecha; segmento intramural. Histológicamente, está constituida por las mismas tres capas del cuerpo uterino: mucosa revestida por epitelio cilíndrico ciliado (llamado también seroso), capa muscular y capa serosa (mesotelio).
• Salpingitis: consiste en tres tipos de acuerdo a la apariencia histológica predominante: aguda, crónica o granulomatosa-histiocítica. En casos severos de salpingitis, en la cual se agrega el compromiso del ovario, la trompa y el ovario se unen por adherencias y crean una masa en forma de un absceso tubo-ovárico (ATO). Los agentes infecciosos aislados pueden ser: Escherichia coli, Bacteroides fragilis, Peptococo, Peptoestreptococo, estreptococo aerobios, Neisseria gonorrhoeae, Chlamydia trachomatis, entre otros. También pueden resultar en absceso tubo-ovárico una infección por actinomicetos, el cual es parte de la flora autóctona del tracto genital femenino.
• Embarazo ectópico: la localización más frecuente es la trompa uterina (embarazo tubario). Microscópicamente, se reconocen vellosidades coriales, asociadas o no a restos fetales, en el lumen tubario. Los casos más severos pueden presentar inflamación de la serosa que reviste la trompa (peritonitis) y rotura tubaria.
Tumores de la trompa uterina
• Carcinoma seroso invasivo: es poco frecuente. Histológicamente, es indistinguible del carcinoma seroso de alto grado del ovario y para el diagnóstico debe existir una masa tumoral ubicada en la trompa, debe ser de modo predominante intramural, y existir una transición entre el tumor y la mucosa tubaria no tumoral.
• Otros tumores primarios de la trompa uterina son: tumor adenomatoide, adenofibroma, carcinoma intraepitelial, carcinoma endometrioide, carcinoma indiferenciado, tumor papilar metaplástico, adenosarcoma, carcinosarcoma, leiomioma, leiosarcoma, teratoma y tumores linfoides o mieloides.
OVARIO
• Histología normal: histológicamente, el ovario muestra una capa epitelial superficial simple, que está compuesta por células cuboidales, derivadas del mesotelio. La corteza consta de células estromales apretadas y tejido conectivo, con folículos en diversos estadios de maduración en su porción exterior (albugínea). La médula consta de tejido mesenquimatoso laxo y contiene abundantes vasos sanguíneos y nervios, vestigios del conducto de Wolf (rete ovarii), y vestigios de la gónada en su fase primitiva ambisexual (células del hilio).
• Quistes no neoplásicos del ovario:
– Quiste folicular: se originan en folículos de Graaf no rotos o folículos rotos inmediatamente sellados. Son de tamaño variable, normalmente 2-3 cm (no más de 10 cm), con contenido líquido transparente (seroso) y pared delgada y lisa. En el microscopio, está revestido por una capa interna de células de la granulosa y una capa externa de células de la teca, con o sin luteinización (aumento de la cantidad de citoplasma). Las complicaciones de estos quistes son la hemorragia intraquística (quiste folicular hemorrágico) y ruptura al peritoneo.
– Quiste del cuerpo lúteo: se hallan por lo normal presentes en el ovario. Son de 2-5 cm, con pared amarilla ondulada y relleno sanguinolento. En el microscopio, está revestido por células de la granulosa luteinizadas. Contiene hemorragia con organización variable (la fibrosis presente en la fase avanzada puede hacer difícil su distinción de los quistes endometriósicos) (Figura 15-16).
Figura 15-16. Aspecto macroscópico de un cuerpo lúteo hemorrágico
– Quiste del síndrome de ovario poliquístico: los ovarios presentan 2-3 veces su tamaño normal, con una corteza exterior gruesa, fibrosa, y múltiples folículos dilatados, de 0,5 a 1 cm, con hiperplasia y luteinización de la teca interna y a veces del estroma ovárico.
– Quiste endometriósico: el ovario es el sitio más frecuente de la endometriosis. Los quistes endometriósicos pueden ser únicos o múltiples, y contienen líquido espeso achocolatado. Microscópicamente, se observa la presencia de glándulas endometriales, estroma endometrial, hemosiderófagos (macrófagos cargados con hemosiderina) y fibrosis (Figura 15-17).
Figura 15-17. Aspecto macroscópico de un endometrioma del ovario
– Quistes de inclusión epitelial o quiste simple: se originan de invaginaciones del epitelio superficial asociados a episodios de ovulación. En el microscopio, están revestidos por una capa simple de células epiteliales planas, cuboidales o columnares, con frecuencia ciliads. Por convención, un quiste de más de 1 cm se denomina cistoadenoma seroso” (ver más adelante).
Tumores del ovario
Se clasifican en cuatro grupos según su sitio de origen:
Tumores derivados de la superficie epitelial del ovario:
Tumores serosos:
• Cistoadenoma seroso: lesión quística uni o multilocular, de pared interna lisa o con pequeñas proyecciones papilares focales, y contenido líquido transparente (seroso). Su tamaño varía de 1 a 30 cm. En el micros-copio, está revestido por una capa simple de células columnares ciliadas (epitelio de tipo tubario) o células epiteliales planas o cúbicas de núcleos basales. Si existen áreas de proliferación epitelial, debe estar limitada a menos de 10% de la lesión. El estroma es similar al ovárico, con variable componente fibroso y edematoso. En el fibroadenoma seroso y fibrocistoadenoma seroso, el estroma es celular y fibroso, formando grandes áreas sólidas y gruesas proyecciones papilares. El papiloma superficial o la papilomatosis superficial (cuando son múltiples) son proyecciones papilares superficiales, con componente estromal fibroso que simulan un fibroadenoma seroso (Figura 15-18).
Figura 15-18. Aspecto macroscópico de un cistoadenoma seroso del ovario
• Tumor seroso proliferativo atípico o tumor seroso borderline: a diferencia de los cistoadenomas serosos, el tumor seroso proliferativo atípico (TSPA) presenta proyecciones papilares exuberantes (en la superficie interna o externa). En el microscopio, la proliferación epitelial (ya sea en forma de estratificación epitelial o ramificación jerárquica de papilas) se observa en al menos 10% del tumor. La citología es similar a la de un cistoadenoma seroso, pero puede haber atipia leve a moderada. Mitosis 0-3 por cam. Si el tumor no alcanza 10% de proliferación, pero tampoco tiene una superficie interna totalmente plana carente de proliferación epitelial o papilas, se utiliza el término cistoadenoma seroso con atipia focal o simplemente algunos patólogos hablan de cistoadenoma seroso papilar.
• Tumor seroso proliferativo atípico variante micropapilar (carcinoma seroso micropapilar no invasivo) (MPSC no invasivo): en el extremo del espectro de los tumores serosos proliferativos atípicos, se encuentra la variante micropapilar, la que presenta un patrón de crecimiento micro-papilar en un área de al menos 5 mm o en al menos 10% del tumor. Las micropapilas corresponden a proyecciones delgadas de tejido fibrovascular revestidas por células epiteliales, que emanan de modo directo de papilas gruesas centrales (sin ramificación jerárquica). Puede haber atipia citológica leve a moderada. Mitosis 0-3 por cam.
– Implantes peritoneales de los tumores serosos borderline: cerca de 40% de los tumores serosos borderline presentan implantes peritoneales. Su origen es desconocido y los mecanismos propuestos son suposiciones. Los implantes peritoneales no invasivos se subdividen en dos tipos: implantes epiteliales no invasivos, de arquitectura papilar similar al tumor ovárico; y los implantes desmoplásicos no invasivos, que son proliferaciones fibroblásticas exuberantes en las cuales se presentan estructuras glandulares o papilares no necesariamente similares al tumor ovárico, dispuestas de forma ordenada y con frecuencia asociadas a inflamación o tejido granulatorio.
Los implantes peritoneales invasivos se caracterizan por un patrón de crecimiento infiltrante, con nidos o micropapilas dispuestas de manera desordenada, y tienen mayor relación epitelio/estroma. Se acordó que los términos implante invasivo y carcinoma invasivo son sinónimos. Los implantes invasivos pueden presentar atipia citológica leve o moderada, y si esta es intensa, justifica el diagnóstico de carcinoma seroso de alto grado.
– Microinvasión de los tumores serosos borderline: aunque son necesarios más estudios, la microinvasión (infiltración tumoral de hasta 5 mm en el estroma o tejido conectivo subepitelial) no parece tener relevancia clínica desde el punto de vista del pronóstico, por lo cual estos tumores no se denominan carcinomas invasivos. Se distinguen dos tipos de microinvasión: el tipo usual o tipo eosinofílico, y el tipo carcinoma microinvasor.
• Carcinoma seroso invasivo: lesión quística o sólido-quística, multilocular, con áreas friables de papilas exuberantes, y por lo habitual con focos de hemorragia o necrosis. En la mitad de los casos es bilateral. En el microscopio, puede mostrar un patrón papilar similar al de un tumor seroso borderline (TSB), pero por definición también muestra invasión estromal mayor de 5 mm. Estos tumores pueden producir metástasis. La medida del área nuclear distingue dos grados: bajo grado, caracterizado por variabilidad leve a moderada, y alto grado, con una variabilidad en el tamaño nuclear mayor a 3:1. Además, los carcinomas serosos de bajo grado en general no presentan necrosis y raramente tienen más de cuatro mitosis por campo de aumento mayor (Figuras 15-19 y 15-20).
Tumores mucinosos:
• Cistoadenoma mucinoso: lesión quística uni o multilocular, de pared interna lisa y gruesa, y contenido gelatinoso espeso (mucoso). Su tamaño varía de 10 a 30 cm, y con frecuencia miden más de 20 cm. En el microscopio, está revestido por una capa simple de células epiteliales columnares con mucina apical, no ciliadas (epitelio de tipo intestinal o de tipo endocervical o mülleriano). Si existen áreas de proliferación epitelial, deben estar limitada a menos de 10% de la lesión. Si el componente estromal es prominente, la lesión se denomina cistoadenofibroma mucinoso (Figura 15-21).
• Tumor mucinoso proliferativo atípico o tumor mucinoso borderline:
– Tumor mucinoso proliferativo atípico tipo gastrointestinal: en general, es una lesión multiquística grande, unilateral, con superficie externa e interna lisas y contenido mucinoso. En el microscopio, está revestida por células epiteliales columnares con mucina apical, con patrón de crecimiento intraglandular (tufting), velloglandular o papilar. Los casos asociados a pseudomixoma perito-neal son con más probabilidad de origen gastrointestinal y no de origen ovárico.
– Tumor mucinoso proliferativo atípico tipo endocervical o mülleriano o seromucinoso: en general, es una lesión más pequeña, con mayor frecuencia puede ser bilateral y es similar a un tumor seroso proliferativo atípico; está mucho más a menudo asociado a endometriosis. En el microscopio, muestra una combinación de epitelios tipo mucinoso endocervical (mucina apical) y seroso (ciliado).
· Microinvasión de los tumores mucinosos borderline: aunque no hay estudios que aborden este tema, la microinvasión (infiltración tumoral de hasta 5 mm en el estroma o tejido conectivo subepitelial, o focos de glándulas confluentes con formación de criptas en un área de 5 mm) se usa como un término análogo a su contraparte de tumor seroso borderline, por lo cual estos tumores no se denominan carcinomas invasivos.
Figura 15-19. Aspecto macroscópico de un carcinoma seroso del ovario
Figura 15-20. Aspecto microscópico de un carcinoma seroso de alto grado del ovario
Figura 15-21. Aspecto macroscópico de un cistoadenoma mucinoso del ovario
• Tumor mucinoso proliferativo atípico o tumor mucinoso borderline, con carcinoma intraepitelial: el hallazgo de focos con atipia citológica intensa justifica el diagnóstico de carcinoma intraepitelial. También han sido referidos como carcinoma no invasivo o carcinoma intraglandular. Los carcinomas intraepiteliales confinados al ovario tienen un pronóstico excelente.
• Carcinoma mucinoso invasivo: lesión quística o sólido-quística, multilocular, con focos de hemorragia o necrosis. En el micros-copio, la definición de carcinoma invasivo requiere presencia de infiltración estromal destructiva (infiltración de más de 5 mm en el estroma, llamada invasión infiltrativa, o patrón glandular confluente “laberíntico” en un área de más de 5 mm, denominada invasión expansiva). La mayor parte son de tipo intestinal y los de tipo mülleriano son muy raros. La medida del área nuclear distingue un sistema de graduación binaria, similar a lo descrito en el carcinoma seroso invasivo.
Tumores endometrioides. La amplia mayo-ría de las neoplasias ováricas endometrioides son carcinomas; los cistoadenomas y tumores endometrioides proliferativos atípicos son muy poco comunes.
• Carcinoma endometrioide: lesión sólidoquística, multilocular, que contiene masas friables y líquido sanguinolento. Su tamaño varía hasta 20 cm, con promedio de 15 cm. En el microscopio, el patrón de invasión confluente o de tipo expansivo predomina, las glándulas y cribas están revestidas por epitelio columnar estratificado, con márgenes luminales agudos. Son por lo general carcinomas bien diferenciados (con formación de glándulas en su mayor parte), los moderadamente diferenciados y poco diferenciados (crecimiento glandular complejo, microglandular o patrón sólido), asociados a un alto grado nuclear deben ser clasificados de manera adecuada como serosos, según indican los datos clinicopatológicos y moleculares actuales. La mayoría de los carcinomas endometriodes invasivos presentan un componente de endometriosis, adenofibroma endometrioide o tumor endometrioide de proliferación atípica (TEPA), que a menudo ocupa una proporción significativa del volumen tumoral. La diferenciación escamosa (componente fusiforme o queratinización celular) está presente en hasta 50% de los casos y también existen las variantes secretora y ciliada, análogas al carcinoma endometroide del cuerpo uterino.
Aproximadamente 14% de las mujeres con carcinoma endometrioide ovárico tienen asimismo carcinoma endometrial del cuerpo uterino. Si este es de bajo grado, con infiltración del miometrio limitada a la mitad interna, el tumor ovárico puede con confianza ser considerado independiente, y en otros casos deben evaluarse las características clinicopatológicas para una adecuada interpretación.
Tumores de células claras. La amplia mayo-ría de las neoplasias ováricas de células claras son carcinomas; los cistoadenomas y tumores de células claras proliferativos atípicos son muy raros.
• Carcinoma de células claras: lesión sólidoquística, comúnmente unilocular, pero no rara vez multilocular, que contiene masas carnosas y líquido seroso o mucinoso. Su tamaño varía hasta 30 cm, con promedio de 15 cm. La mayoría de los tumores surgen en endometriosis. En el microscopio, la arquitectura puede ser tubuloquística o tubulopapilar, revestidas por células de citoplasma amplio y claro o eosinofílico granular, y células hobnail (tachuela), o puede mostrar patrón sólido con nidos de células poliédricas de citoplasma claro, separados por estroma fibrovascular delicado o fibroso denso. Cuando predominan las células de citoplasma eosinofílico granular (llamadas también células oxifílicas), se usa el término carcinoma de células claras oxifílico. El llamado carcinoma hepatoide puede ser una variante del carcinoma de células claras oxifílico. Pueden tener componente seroso y mucinoso. Todos los carcinomas de células claras son considerados de alto grado.
Tumores de células transicionales (tumor de Brenner). La amplia mayoría de las neoplasias ováricas de células transicionales son tumores de Brenner benignos. Los estudios sugieren que los tumores benignos tienen alguna diferenciacion urotelial verdadera, mientras que los carcinomas de células transicionales son en verdad variantes de carcinoma seroso de alto grado.
• Tumor de células transicionales benigno: la mayoría son de hasta 2 cm y en ocasiones exceden los 10 cm (el mínimo de 1 cm para el diagnóstico no se utiliza en este tipo de tumor epitelial). Son bien circunscritos, con superficie de corte firme o gomosa, gris o blanca amarillenta, espirales o lobulada; a veces con un componente quístico. En el microscopio, la población uniforme de células estratificadas, con núcleos ovoideos con hendiduras (pliegues), citoplasma pálido o eosinófilo, está dispuesta en nidos demarcados por estroma fibroso denso. El 30% tiene epitelio mucinoso metaplásico (tumores mixtos de Brenner y mucinoso).
• Tumor de células transicionales maligno o carcinoma de células transicionales: a menudo mezclado con otros tipos de carcinoma (más a menudo con carcinoma seroso); el diagnóstico de carcinoma de células transicionales requiere que el tumor muestre patrón en al menos 50%.
• Otros tumores derivados de la superficie epitelial del ovario son: carcinomas escamosos, carcinomas indiferenciados, carcinosarcomas.
Tumores derivados de células germinales:
Disgerminoma. En general, es unilateral, sólido, de contornos lobulado, blanco amarillento, con cápsula fibrosa, firme o semiblandos, dependiendo del tamaño, que varía hasta grandes masas de 50 cm. En el microscopio, se observan nidos o bandas de células grandes y redondeadas, con citoplasma eosinófilo claro granular (PAS+, removido por diastasa), límites celulares marcados, y núcleo central grande, con nucléolo prominente. Actividad mitótica variable. La presencia de otros elementos de células germinales malignas da peor pronóstico y otros factores de mal pronóstico son: metástasis, adhesiones, bilateralidad y mayor tamaño (Figura 15-22).
Figura 15-22. Aspecto macroscópico de un disgerminoma del ovario
Tumor del saco vitelino. Es de tamaño variable, de 3 a 30 cm (la mayoría más de 10 cm), unilateral, sólido, pero con espacios quísticos que contienen líquido gelatinoso. Puede haber necrosis, hemorragia y otros elementos tumorales como por ejemplo teratoma. En el microscopio, pueden observarse patrones muy variables, pero su sello distintivo son los cuerpos de Schiller-Duval (banda de tejido conectivo con capilar central, revestida por un epitelio embrionario cúbico o columnar bajo, con núcleos grandes vesiculares, nucléolo prominente y alto índice mitótico). Es muy maligno, con metástasis temprana e invasión vecina.
Teratoma maduro. Lesión en su mayor parte quística, compuesta en exclusiva por tejido maduro (derivado de 2 o 3 capas germinales), de tamaño variable de 5 a 10 cm, unilocular, rellena con material queratínico y pelo. Puede incluir un área pequeña sólida llamada protuberancia de Rokitansky. En el microscopio, se ve revestida por un epitelio escamoso, con estructuras cutáneas anexiales y tejido cerebral (glias, túbulos ependimales, etcétera). Puede incluir tejido cartilaginoso, óseo, muscular liso, adiposo, y con menor habitualidad, tejido gastrointestinal, respiratorio, tiroides, entre otros. Los implantes peritoneales de tejido glial maduro no afectan el buen pronóstico (Figura 15-23).
Figura 15-23. Aspecto macroscópico de un teratoma maduro del ovario
Teratoma inmaduro. Corresponde a un teratoma con componente de tejido inmaduro y más común, con tejido nervioso inmaduro. Tumor sólido-quístico, con zonas de hemorragia o necrosis. En el microscopio, se identifican zonas de tejido inmaduro (por ejemplo, túbulos neuroectodermales, revestidos por células de núcleos hipercromáticos, sobrepuestos, con alto índice mitótico). Se clasifican de acuerdo al área de tejido inmaduro encontrado en cualquiera de los cortes histológico: bajo grado (grado 1: menos de un campo de aumento menor) y alto grado (grado 2: 1-3 campos de aumento menor; grado 3: más de 3 campos de aumento menor).
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Otros tumores derivados de células germinales son: carcinoma embrionario, coriocarcinoma, poliembrioma.
Tumores derivados del cordón sexual-estromal:
Fibroma. Tumor unilateral, sólido, firme, de más de 3 cm, con superficie externa lisa y superficie de corte blanca tiza o blanca amarillenta, a veces con áreas de edema o degeneración quística. Puede tener zonas de necrosis o hemorragia por torsión. En el microscopio, está compuesto por células fusadas, de núcleos alargados a ovoideos, blandos (sin atipia citológica), con escaso cito-plasma, dispuestas en haces entrelazados, a veces con patrón estoriforme, mezclados con haces de colágeno. El 10% de los casos presenta celularidad densa, asociado a algo de atipia nuclear, y se denominan fibromas celulares. Las figuras mitóticas están ausentes o son infrecuentes, y los casos con actividad mitótica mayor a 4 mitosis por campo de aumento se denominan fibromas celulares mitóticamente activos. En general, son tumores benignos, pero la adhesión local y ruptura tumoral puede asociarse a recurrencia.
Tecoma. Tumor unilateral, sólido, con superficie externa lisa y superficie de corte amarilla, a veces con áreas de degeneración quística, necrosis o hemorragia. En el microscopio, está compuesto por células fusadas uniformes de núcleos redondeados a ovoideos, citoplasma pálido rico en lípidos y bordes celulares mal definidos. Puede incluir componentes de cordón sexual o grandes zonas de fibroma, denominándose fibrotecoma (Figura 15-24).
El tecoma luteinizado es otro tumor y a diferencia del tecoma, se observa en mujeres premenopáusicas (promedio de 28 años), es bilateral y cerebroideo, y está compuesto en su mayor parte por células fusadas, con un componente de células luteinizadas (células redondeadas de citoplasma amplio).
Figura 15-24. Aspecto macroscópico de un fibrotecoma del ovario
Tumor de células esteroideas. Tumor unilateral, en promedio de 8,4 cm, con superficie externa lisa y superficie de corte, de color variable de amarillo anaranjado a rojo café o negra, con frecuencia con zonas de hemorragia. Cuando mide menos de 1 cm, y está confinado a la corteza ovárica, se denomina luteoma estromal. En el microscopio, está compuesto por células poligonales con citoplasma con vacuolización variable y núcleo redondeado con nucléolo prominente, dispuestas en nidos, cordones o difusamente, en una matriz fibrosa laxa o densa. Los factores de mal pronóstico son: tamaño mayor a 7 cm, mitosis mayor a 2 en 10 campos de aumento mayor, necrosis, hemorragia y atipia nuclear intensa.
Tumor de células de Leydig (tumor de células del hilio). Corresponde a un tipo de tumor de células esteroideas benigno (20% de los tumores de células esteroideas), que se distingue de los otros por la presencia de cristales de Reinke y se caracteriza por su ubicación en el hilio ovárico (rara vez en otro sitio del ovario). Tumor unilateral, en promedio de 2,4 cm, con superficie externa lisa y superficie de corte, de color variable de amarillo, rojo café a negra. Al microscopio, se observan células de citoplasma eosinófilo dispuestas en empalizada, agrupando sus núcleos en una zona alternada por zonas de citoplasma libre de núcleos, inclusiones eosinofílicas elongadas de contornos regulares (cristales de Reinke), necrosis fibrilar de vasos sanguíneos e hiperplasia de las células del hilio.
Tumor de células de la granulosa adulto. Tumor unilateral, sólido-quístico, en promedio de 10 cm. En el microscopio, está formado por células pequeñas similares a las células de la granulosa, regulares en forma y tamaño, con núcleos con hendidura (en grano de café). El patrón arquitectural es variable, puede ser sólido, macrofolicular, con nidos o trabecular, o microfolicular (cuerpos de Call-Exner). Es un tumor maligno de bajo grado, con una tasa de recurrencia de 20-30%. Los factores de mal pronóstico son: alta etapificación, tamaño mayor de 15 cm, bilateralidad, ruptura tumoral (Figura 15-25).
Figura 15-25. Aspecto macroscópico de un tumor de la granulosa
Tumor de células de la granulosa juvenil. Corresponde a 5% de los tumores de células de la granulosa, y se distingue del adulto porque se presenta en la gran mayoría de los casos en niñas o mujeres jóvenes (en promedio a los 15 años) y tiene mejor pronóstico (95% de los casos en etapa 1, confinado al ovario). Tumor unilateral, sólido-quístico, en promedio de 12 cm. En el microscopio, está formado de folículos de tamaño variable, rellenos de secreción basófila y revestidos por células de núcleos redondeados sin hendidura.
Otros tumores derivados del cordón sexual-estromal son: fibrosarcoma, tumor estromal esclerosante, tumor estromal de células en anillo de sello, tumor estromal microquístico, tumor de células de Sertoli, tumor del cordón sexual con túbulos anulares, androblastoma (tumor de células de Sertoli-Leydig).
Otros tumores primarios del ovario son: tumores derivados del estroma no específico (hemangioma, leiomioma), linfomas y tumores misceláneos (tumor de la rete ovarii, tumor wolffiano, tumor de células pequeñas, paraganglioma, neoplasia sólida pseudopapilar).
Lecturas recomendadas
Chuaqui B, Duarte I, González S, Etchart M, Rosenberg H. Lecciones de anatomía patológica. Santiago: Ediciones Universidad Católica; 1996.
Kumar V, Abbas AK, Fausto N, Aster J. Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease. 8th ed. Filadelfia: Saunders Elsevier; 2010.
Kurman RJ (ed.). Blaustein’s Pathology of the Female Genital Tract. 6th ed. Nueva York, Berlín, Heidelberg, Londres, París, Tokio: Springer-Verlag; 2011.
Kurman RJ, Carcangiu ML, Herrington CS, Young RH. World Health Organization Classification of Tumors of Female Reproductive Organs. IARC. 2014.
Kurman RJ, Ronnett BM, Sherman ME, Wilkinson EJ. AFIP Atlas of Tumor Pathology. Tumors of the Cervix, Vagina, and Vulva. 4th Series Fascicle 13. Washington DC: American Registry of Pathology, Armed Forces Institut of Pathology; 2010.
