Читать книгу Tratado de derecho farmacéutico y de los medicamentos - Jordi Faus Santasusana - Страница 76

A estas alturas, carece de sentido insistir sobre la importancia que reviste en nuestros días la investigación biomédica. Por un lado, constituye el elemento esencial para que los médicos puedan afrontar la enfermedad del hombre. Por otro, es uno de los principales motores del desarrollo económico de nuestros días; a tal punto es así que, de acuerdo con algunas fuentes, la investigación biomédica es el segundo o tercer sector económico a nivel mundial, tan sólo por detrás del sector financiero1).

Paralelamente, a todo ello, no se puede ignorar que la investigación biomédica ha dado origen a unos delicadísimos problemas de carácter jurídico y ético, siempre, de muy difícil resolución dado los diferentes bienes jurídicos en presencia. Se trata, todas ellas, de circunstancias que reclaman y justifican la intervención de los poderes públicos en orden a su cabal resolución2); intervención que es un hecho decidido en todos los países de nuestro entorno jurídico desde la postguerra mundial. En este momento nos vamos a centrar exclusivamente en los denominados ensayos clínicos cuyo régimen jurídico viene determinado por lo que se refiere a nuestro país, en el TRLGURM; y el Real Decreto 1090/2015, de 4 de diciembre, por el que se regulan los ensayos clínicos con medicamentos, los Comites de ética de la Investicación con medicamentos y el REC3).

Interesa destacar, no obstante, la vigencia del Reglamento (UE) núm. 536/2014, de 16 de abril, sobre ensayos clínicos de medicamentos de uso humano, norma que –en tanto reglamento de la Unión Europea– es directamente aplicable en todos los países miembros de la misma –si bien, se encuentra sometido actualmente a un indeterminado periodo de vacatio, en virtud del cual, su eficacia queda demorada, por lo menos, hasta el 28 de mayo de 2016– y cuya eficacia directa determina un grave problema interordinamental al regular derechos –como el derecho a la vida e integridad física y moral, el derecho a la libertad ideológica y religiosa o el derecho a la intimidad personal– para los que nuestra Constitución exige una clase concreta de ley; la Ley Orgánica. Se trata además de una cuestión que ha venido a ser agravada como consecuencia de la forma en la que ha sido realizada una innecesaria operación de transposición al derecho interno. En efecto, como acabamos de apuntar, siendo la norma comunitaria un reglamento y no, una directiva y, precisamente, por su eficacia directa, no hubiera sido necesario su transposición a derecho nacional. Sin embargo, las autoridades sanitarias han actuado como si de una directiva se tratase y el resultado ha sido la regulación de aquellos derechos fundamentales por un simple reglamento.

Al margen de esta cuestión que, desde un punto de vista jurídico en absoluto resulta algo baladí, es preciso destacar que, de conformidad con lo dispuesto en el marco regulador expuesto con anterioridad, ningún medicamento elaborado industrialmente puede ser puesto en el mercado sin contar con una autorización previa de comercialización que otorga de la AEMPS y sin que se haya procedido a realizar la oportuna inscripción en el Registro de Medicamentos o, en su caso, sin haber obtenido la autorización de conformidad con lo dispuesto en las normas europeas que establecen los procedimientos comunitarios para la autorización y control de los medicamentos de uso humano y veterinario. Igualmente, debe ser objeto de autorización toda dosificación, forma farmacéutica, vía de administración y presentaciones adicionales, así como cualesquiera otras modificaciones y ampliaciones que se introduzcan en relación con un medicamento ya autorizado. Además, es precisa la inscripción en el Registro de Medicamentos de toda modificación, transmisión y extinción de las autorizaciones de los medicamentos.

El otorgamiento de dicho título administrativo no es algo automático sin embargo. Para que la AEMPS pueda otorgar la autorización pertinente, el medicamento debe cumplir toda una serie de requisitos –denominados legalmente garantías– que determina el propio TRLGURM, a saber:

a) En primer lugar, debe alcanzar unos determinados requisitos de calidad –garantía de calidad–, de tal modo que todo medicamento debe tener establecida perfectamente su composición cualitativa y cuantitativa –en el caso de sustancias biológicas basta que puedan ser reproducibles sus procedimientos de preparación–.

b) En segundo término, debe ser seguro y no producir en condiciones normales de utilización, efectos tóxicos o indeseables desproporcionados en relación con el beneficio que se procura mediante su administración –garantía de seguridad–. Para ello, los medicamentos, los principios activos y las materias primas que componen aquéllos deben ser objeto de los estudios toxicológicos y clínicos que permitan garantizar su seguridad en condiciones normales de uso y que debe estar en relación con la duración prevista del tratamiento4). Además, la garantía de seguridad del medicamento se debe extender a los posibles riesgos relativos a su utilización y, en particular, a cualquier riesgo de efectos no deseados sobre el medio ambiente.

c) Igualmente, debe ser eficaz, es decir, capaz para producir los efectos terapéuticos deseados en las indicaciones para las que se ofrece –garantía de eficacia–. La eficacia de los medicamentos para cada una de sus indicaciones se debe establecer a partir de la realización previa de estudios preclínicos y ensayos clínicos que, como veremos seguidamente, se deben ajustar a las exigencias normativas y a las que se deriven en el conocimiento científico de la materia.

d) Debe estar correctamente identificado –garantía de identificación–. De acuerdo con dicha prescripción, a cada principio activo le debe ser atribuido una Denominación Oficial Española (D.O.E.) por la AEMPS que es de uso obligatorio, sin perjuicio de que se pueda expresar, además, en las correspondientes lenguas de las CCAA.

e) Finalmente, debe suministrar una identificación precisa, en formato accesible y de forma comprensible por el paciente, para su correcta utilización –garantía de información–. Para la elaboración de esta información el titular debe proporcionar información escrita suficiente sobre su identificación, indicaciones y precauciones a observar en su empleo. Esta información se debe presentar, al menos, en la lengua oficial española y con ella se ha de elaborar la ficha técnica, el prospecto y el etiquetado del medicamento.

Es preciso recordar que, a partir de dichas exigencias legales, la autorización para comercializar un medicamento puede ser denegada cuando la relación beneficio riesgo no sea favorable; cuando no se justifique adecuadamente la eficacia terapéutica; cuando no tenga la composición cualitativa y cuantitativa declarada o carezca de calidad adecuada; o cuando los datos e informaciones contenidos en la documentación de la solicitud de autorización sean erróneos o incumplan la normativa de aplicación en la materia. La evaluación positiva de las garantías de seguridad y de eficacia de un medicamento es, por tanto, un aspecto esencial para la futura comercialización y empleo del medicamento e implica el desarrollo de toda una serie de estudios preclínicos y clínicos comprensivos de cuestiones tales como ensayos de toxicidad aguda y crónica, ensayos de teratogenia, embriotoxicidad, fertilidad, ensayos de mutagénesis y, en su caso, de carcinogénesis o, en general, todos aquellos necesarios para una correcta evaluación de la seguridad y tolerancia de un medicamento en condiciones normales de uso o, desde otro plano, sobre el comportamiento de la sustancia en el organismo y su eficacia que son esenciales para la posterior comercialización y empleo del medicamento. El TRLGURM dispone, en efecto, que la evaluación de los efectos terapéuticos positivos del medicamento se debe apreciar en relación con cualquier riesgo relacionado con la calidad, la seguridad y la eficacia del medicamento para la salud del paciente o la salud pública, entendido como riesgo beneficio5).

En cualquier caso, hay que indicar que en este momento nos encontramos ante un «medicamento en investigación», definido por el TRLGURM como «Forma farmacéutica de un principio activo o placebo, que se investiga o se utiliza como referencia en un ensayo clínico, incluidos los productos con autorización cuando se utilicen o combinen (en la formulación o en el envase) de forma diferente a la utilizada, o cuando se utilicen para tratar una indicación no autorizada, o para obtener más información sobre un uso autorizado».

Previamente, el TRLGURM otorga también el tratamiento legal de medicamento, a los efectos de aplicación del texto y de su control general, a las sustancias o combinaciones de sustancias autorizadas para su empleo en ensayos clínicos. Se trata de una precisión importante, dado que, de conformidad con el REC, tanto la fabricación de medicamentos no autorizados en España, como la importación de medicamentos en investigación, en ambos casos, para su utilización en el ámbito de un ensayo clínico, exige contar con la previa autorización de la AEMPS, título que se mantiene vigente durante todo el tiempo de realización del ensayo clínico en el que se utilicen6). En el caso de importación de esta clase de medicamentos, el laboratorio farmacéutico debe garantizar, además, que el medicamento de que se trate ha sido elaborado por un fabricante debidamente autorizado en su país y que cumple normas de correcta fabricación, al menos, equivalentes a las vigentes en la Unión Europea, previsión legal que nos sitúa ante un supuesto muy próximo a una declaración responsable o a una comunicación previa. Nos vamos a encontrar, pues, ante un supuesto de concatenación de autorizaciones; una cuyo objeto es salvaguardar la garantía de calidad del medicamento en investigación y otra vinculada propiamente al ensayo clínico. No se trata de un fenómeno extraño en el tráfico jurídico público. Es relativamente frecuente que sobre un mismo objeto confluyan diferentes competencias administrativas, competencias que se ordenan, cada una de ellas, para el cumplimiento de un fin institucional propio y cuya competencia de otorgamiento se reconoce, incluso –aunque no sea nuestro caso–, a administraciones públicas diferentes. Interesa destacar que tal posibilidad ha sido confirmada reiteradamente por la jurisprudencia del Tribunal Supremo que señala expresamente que «las diferentes autorizaciones y licencias son necesarias pero no suficientes por si mismas para desarrollar la actividad, dada la existencia legal de todas ellas, que recayentes sobre idéntico objeto o actividad, se encaminan al ejercicio de las propias potestades de cada una de las Administraciones fiscalizadoras, cada una obedeciendo a una finalidad diferente» (STS de 27 de julio de 1994).

En cualquier caso, es preciso destacar que el fabricante de un medicamento en investigación debe estar autorizado para el ejercicio de su actividad, de acuerdo con lo establecido en el Real Decreto 1564/1992, de 18 de diciembre, por el que se desarrolla y regula el régimen de autorización de los laboratorios farmacéuticos e importadores de medicamentos y la garantía de calidad de su fabricación industrial. Además, todas las fases de la fabricación de un medicamento en investigación deben seguir las normas de correcta fabricación de medicamentos en la UE. Por su parte, el laboratorio importador debe garantizar que el medicamento ha sido elaborado por un fabricante debidamente autorizado en el país de origen y que cumple las normas sobre correcta fabricación, al menos equivalentes a las vigentes en la UE, sin perjuicio de la posible responsabilidad del promotor del ensayo médico.

Pues bien, recobrando nuestro tema, es preciso destacar que la verificación de todas aquellas actuaciones y circunstancias, dirigidos a comprobar los extremos indicados, se realiza a través del desarrollo de los correspondientes ensayos clínicos. De acuerdo con el marco normativo vigente, se entiende por ensayo clínico con medicamentos toda investigación efectuada en seres humanos, con el fin de determinar o confirmar los efectos clínicos, farmacológicos, y/o demás efectos farmacodinámicos, y/o de detectar las reacciones adversas, y/o estudiar la absorción, distribución, metabolismo y eliminación de uno o varios medicamentos en investigación con el fin de determinar su seguridad y/o eficacia. Por tanto, desde este punto de vista clínico, esta clase de ensayos clínicos tiene por objeto el posible uso de medicamento en seres humanos y va dirigido a determinar, como ya nos consta, la seguridad y eficacia de un medicamento. En este sentido, como ya nos consta, implica la realización de toda una serie de estudios tales como ensayos de toxicidad aguda y crónica, ensayos de teratogenia, embriotoxicidad, fertilidad, ensayos de mutagénesis y, en su caso, de carcinogénesis o, en general, todos aquellos necesarios para una correcta evaluación de la seguridad y tolerancia de un medicamento en condiciones normales de uso, así como de su eficacia terapéutica para las distintas dosis y en todas las indicaciones solicitadas. Sea como sea, es importante resaltar que para que se pueda hablar de ensayo clínico, estas pruebas deben cumplir tres notas:

a) Corrección metodológica, es decir, deben ser científicamente correctos. Su desarrollo exige una planificación y diseño de tal modo que sea posible obtener la información necesaria para conocer el comportamiento de la sustancia en el organismo y evaluar la eficacia del medicamento de que se trate.

b) Aceptación ética; por tanto, han de ser conformes desde dicho punto de vista.

c) Autenticidad de los datos. Sus datos y procedimientos deben ser verificables, para lo cual, deben seguir las normas de buena práctica clínica.

No estamos ante requisitos excluyentes entre sí. Para que un ensayo clínico sea éticamente aceptable, debe ser metodológicamente correcto. En otras palabras; no es ético un estudio que no está correctamente diseñado7).

Llegados a este punto, es preciso diferenciar igualmente los ensayos clínicos con medicamentos respecto de los estudios posautorización tipo observacional y del denominado uso compasivo de los medicamentos. Dado que los primeros son objeto de tratamiento específico en otro lugar de este trabajo, basta destacar que por tales se entienden los estudios en los que los medicamentos se prescriben de la manera habitual, de acuerdo con las condiciones establecidas en la autorización. En este caso, la asignación de un paciente a una estrategia terapéutica concreta no está decidida de antemano por el protocolo de un ensayo, sino que se determina por la práctica habitual de la medicina y la decisión de prescribir un medicamento determinado debe estar claramente disociada de la decisión de incluir al paciente en el estudio. Se trata, igualmente, del criterio seguido por la jurisprudencia (Sentencia de la Audiencia Provincial de Navarra 149/2005, de 20 de septiembre), criterio seguido. En cualquier caso, no se puede aplicar a los pacientes ninguna intervención, ya sea diagnóstica, ya sea de seguimiento, que no sea la habitual de la práctica clínica, utilizándose los métodos epidemiológicos para el análisis de los datos recogidos. Como tales no están sujetos a lo dispuesto por el TRLGURM y por el REC en materia de ensayos clínicos.

El uso compasivo de medicamentos supone, por su parte, la utilización en pacientes aislados y al margen de un ensayo clínico de medicamentos en investigación, incluidas, las especialidades farmacéuticas para indicaciones o condiciones de uso distintas de las autorizadas, cuando el médico bajo su exclusiva responsabilidad considere indispensable su utilización. Para que ello sea posible es requisito imprescindible el consentimiento informado del paciente o de su representante legal, un informe clínico en el que el médico debe justificar la necesidad de dicho tratamiento, la conformidad del director del centro donde se vaya a aplicar el tratamiento y la autorización de la AEMPS. Además, los resultados del tratamiento, así como las sospechas de reacciones adversas que puedan ser debidas al mismo, deben ser comunicados por el médico a la AEMPS. Finalizado el ensayo, toda continuación en la administración del medicamento en investigación, en tanto no se autorice el medicamento para esas condiciones de uso, se debe regir por las normas generales sobre ensayos clínicos.

La importancia de los ensayos clínicos desde las perspectivas apuntadas ha sido incluso reconocida por la jurisprudencia del Tribunal Supremo. Así la STS de 9 de julio de 2001 confirma exclusión de la prestación farmacéutica de la Seguridad Social de un estimulante de la inmunidad denominado «inmunoferón» por su eficacia terapéutica no acreditada a través de los correspondientes ensayos clínicos. En efecto, a partir de la constatación de que «A lo largo de los últimos 20 años han sido ensayados numerosos mecanismos inmunomoduladores, demostrándose que dada la enorme complejidad del sistema inmunitario, con frecuencia resultados muy alentadores eran luego seguidos de otros decepcionantes. Estas drogas en la mayoría de los casos no han conseguido demostrar consistencia en los estudios de eficacia y han ido siendo abandonados...», afirma dicho tribunal que «Si bien los estudios presentados en este caso con el inmunoferón son alentadores, hay que reconocer que son aportados por la empresa comercializadora y, por tanto, pueden haber sido seccionados. Sorprende que pese a ser comercializado el fármaco hace casi 20 años, no se presentan estudios publicados en revistas de reconocido prestigio internacional. En casos tan difíciles de evaluar como el presente, pensamos que la publicación de los estudios en revistas de amplia difusión internacional es lo que realmente permite la amplia evaluación y discusión del problema y el llegar a conclusiones más definitivas. En resumen, pensamos que se trata de un medicamento que, si bien, tiene a su favor el no producir efectos secundarios y la existencia de resultados favorables en diversos ensayos, no ha superado después de 20 años las dudas sobre su eficacia terapéutica. Sólo la publicación de los resultados favorables a portados en revistas de gran difusión podría en este tiempo haber abierto la saludable controversia y permitido llegar a conclusiones. Por consiguiente, con independencia de la controversia científica en la que este Tribunal, obviamente, no puede terciar, desde el punto de vista estrictamente jurídico, no cabe calificar de arbitraria o sin fundamento una decisión del Consejo de Ministros que contempla un presupuesto fáctico acorde con la conclusión o criterio de un organismo del prestigio de la Real Academia de Medicina».

En relación con nuestro objeto de estudio, interesa destacar también que se trata de un ámbito en el que tradicionalmente se ha reconocido a las CCAA un especial protagonismo. Ya el derogado Decreto 561/1993, de 16 de abril, por el que se desarrollaba la Ley 25/1990, de 20 de diciembre, del medicamento, atribuyó a las diferentes CCAA, junto a la conocida competencia en materia de acreditación de los Comités Éticos de Investigación Clínica, competencias respecto de la especificación de los aspectos económicos de la realización de los ensayos clínicos y en las facultades de inspección, competencias que son reafirmadas hoy en día por el TRLGURM y por el REC.