Читать книгу Psychogeriatria - Группа авторов - Страница 43

Wobec braku jednolitej koncepcji etiologicznej CHAD w wieku młodszym zdecydowanie trudniej jest określić rolę poszczególnych czynników w etiopatogenezie CHAD o późnym początku. Niewątpliwie występowanie zaburzeń afektywnych u krewnych I stopnia oraz typ osobowości (osobowość cyklotymiczna, hipertymiczna) mają pewne znaczenie, ale są one znacznie mniejsze niż w CHAD o wczesnym początku. W poszukiwaniu etiopatogenezy CHAD, występującej w wieku podeszłym, najwięcej dowodów badawczych przedstawiono w odniesienu do 3 koncepcji: roli cytokin zapalnych (koncepcja makrofagowa), wpływu uszkodzenia sieci naczyń mózgu (koncepcja naczyniowa) i koncepcji molekularnej jako wyrazu m.in. narastających zmian zwyrodnieniowych. Jednak hipotezy te nie wyjaśniają zmienności i różnorodności obrazu klinicznego CHAD. Wśród czynników mających udział w patogenezie należy wymienić także wiek (procesy starzenia się mózgu), obecność chorób somatycznych (zwłaszcza naczyniowych) i liczne czynniki psychospołeczne.

Makrofagowa koncepcja występowania depresji powstała w latach 90. XX wieku (Smith) i związana jest z nadmierną aktywacją układu immunologicznego, który odpowiada za wystąpienie reakcji fazy ostrej jako skutku obecności procesu zapalnego. W efekcie zwiększa się wytwarzanie białek ostrej fazy m.in. białka C-reaktywnego (CRP), kwaśnej alfa-1-glikoproteiny (AGP), alfa-chymotrypsyny (ACT), a także zmiany ich struktur [10] oraz wzmożonej sekrecji cytokin prozapalnych, takich jak IL-1 (interleukina 1), IL-6 (interleukina 6) i TNF-alfa (kacheksyna). Interleukiny są podstawowymi czynnikami biorącymi udział w komunikacji układu odpornościowego z osią podwzgórze–przysadka–nadnercza) (IL-1), ale też regulują mechanizmy obronne (IL-6), działając silnie w OUN. Czynnikiem odpowiadającym za stymulację cytokin, a także za reakcję zapalną, jest TNF-alfa. W OUN powoduje senność i wzrost temperatury ciała.

Chociaż analizy dotyczące roli cytokin w zaburzeniach nastroju prowadzone były głównie w depresji, gdzie stwierdzono liniowy związek między nasileniem objawów a wartościami cytokin, badania prowadzone w CHAD wykazały także zwiększoną aktywację cytokin, zwłaszcza TNF-alfa, IL-1beta, IL-6 i CRP [11]. Stwierdzono także, że w fazie depresyjnej zwiększony był poziom IL-6, natomiast w fazie maniakalnej IL-2, IL-4 (interleukina 4) i IL-6. Powyższe prawidłowości występowały zarówno w CHAD z wczesnym początkiem, jak i u chorych powyżej 65. roku życia.

Depresjogenne działanie cytokin dotyczy głównie wpływu na neuroprzekaźnictwo (zmniejszenie aktywności układu serotoninergicznego oraz melatoniny i zwiększenie kwasu kinolinowego – endogennego agonisty kwasu N-metylo-D-asparaginowego – NMDA), działanie układu neuroendokrynnego oraz pogorszenie plastyczności neuronalnej. Wydaje się, że cytokiny mogą odpowiadać za błędne koło metaboliczne, w którym CHAD jest czynnikiem ryzyka zwiększenia częstości występowania chorób somatycznych (np. zawał mięśnia sercowego, choroba wieńcowa, niewydolność serca, reumatoidalne zapalenie stawów, cukrzyca), które z kolei są czynnikami ryzyka wystąpienia zaburzeń nastroju. Dowody badawcze z ostatnich lat sugerują, że cytokiny z rodziny IL-1 są odpowiedzialne za występowanie zaburzeń funkcji poznawczych [12].

Koncepcja powiązań pomiędzy chorobą naczyń a depresją ma długie tradycje badawcze (od Durand-Fardela, 1843 rok, do Posta, 1962 rok). Współczesne badania od 1994 roku głównie koncentrowały się na stwierdzaniu w badaniach neuroobrazowych częstego występowania u chorych po 65. roku życia dużych przejaśnień, zlokalizowanych głęboko w istocie białej (WMH – white matter hyperintensivities). Przejaśnienia te miały rozmiar większy niż 1 cm i występowały u 6 na 10 chorych z naczyniowymi czynnikami ryzyka. Analiza wyników badań doprowadziła do wniosków, że występowanie nadmiernych przejaśnień w istocie białej u chorych z depresją w wieku podeszłym może sugerować podgrupę depresji o późnym początku. Koncepcja ta została rozwinięta w 2007 roku przez Alexopoulosa, wprowadzono opis psychopatologiczny i kryteria diagnostyczne [13].

W późniejszych latach potwierdzono zwiększone występowanie czynników ryzyka choroby naczyniowej mózgu u chorych z CHAD o późnym początku. Zauważono także odmienność charakterystyki klinicznej (nasilenia objawów i przebiegu) [14].

W 1998 roku Steffens i Krishnan zaproponowali kryteria rozpoznawania podtypu manii naczyniowej jako efektu klinicznego występowania choroby naczyń mózgu, szczególnie uszkodzenia obwodu czołowo-limbicznego. Hipoteza ta nawiązuje do koncepcji Krauthammera i Klermana dotyczącej występowania manii w wyniku uszkodzenia OUN (wtórna mania). Autorzy oceniali, że występuje u 7–34% chorych w wieku podeszłym, głównie z niemymi zawałami mózgu i uszkodzeniami podkorowymi, spowodowanymi m.in. chorobą naczyń w prawej półkuli mózgu [15].

Najsilniejszymi czynnikami ryzyka, które odpowiadają za wystąpienie choroby naczyń mózgu, są nadciśnienie tętnicze i cukrzyca. Związek ten jest obustronny. Jakiekolwiek uszkodzenie mózgu we wcześniejszym okresie (uraz, operacja, udar, infekcja) zmniejsza wydolność sieci naczyniowej, prowadząc do zwiększenia stresu oksydacyjnego i uruchomienia kaskady cytokin prozapalnych [16]. W tym mechanizmie uszkadzane jest mikrokrążenie oraz zwiększa się uwalnianie beta-amyloidu, czego skutkiem jest zwiększenie ekspresji integryn i selektyn, które są markerami zmian zapalnych i miażdżycowych.

W etiopatogenezie choroby afektywnej występującej w wieku podeszłym coraz częściej w miarę zwiększania się wiedzy obserwuje się tendencję do łączenia różnych koncepcji patogenetycznych w celu stworzenia modelu progresywnej deterioracji (modelu neuroprogresywnego). Szczególnie dotyczy to badań nad markerami stanu zapalnego, stresu oksydacyjnego i funkcjonowania mitochondrium w kontekście heterogenności fenotypowej, wieku w czasie wystąpienia choroby, współchorobowości somatycznej, zaburzeń funkcji poznawczych i towarzyszącego leczenia.

W badaniach strukturalnych NMR (spektroskopia magnetycznego rezonansu jądrowego) stwierdzono zmiany w istocie szarej, zwłaszcza w strukturach czoła i podkorowych. Odnotowano zmniejszenie objętości jądra ogoniastego oraz mikrostrukturalne zmiany w istocie białej kory nowej i ciała modzelowatego (w obrazowaniu tensora dyfuzji). W istocie szarej stwierdzono zmniejszenie gęstości w przedniej części prawej wyspy, głowy jądra ogoniastego, jądra półleżącego, brzusznej części skorupy oraz oczodołowej części kory czołowej. Zmiany te prowadzą do nadmiernego neuroprzekaźnictwa dopaminergicznego i glutamatergicznego, zmniejszenia aktywności neurotrofin (np. neurotroficznego czynnika pochodzenia mózgowego – BDNF) i zwiększenia aktywności hormonów stresu (np. kortyzolu). Pośrednim dowodem na zasadność tej hipotezy jest działanie soli litu, która wpływa na zwiększenie objętości istoty szarej, objętości hipokampa i zmniejszenie mikrostrukturalnych nieprawidłowości w istocie białej.

Wyniki badań sugerują, że zaburzenia regulacji neurochemicznej, stan zapalny, stres oksydacyjny i dysfunkcja mitochondrialna odgrywają istotną rolę w etiologii i przebiegu CHAD. W wieku podeszłym złożoność zmian (kurczenie się obszarów mózgu, utrata synaps, utrata neuropilu i istoty białej) oraz zmiana strategii przetwarzania informacji skutkuje pogorszeniem plastyczności komórkowej. W tym procesie podkreśla się istotną rolę patologii komórek mikrogleju w poszczególnych warstwach mózgu oraz tworzenia się mieliny. Prawdopodobnie obecność CHAD przyspiesza, zarówno fizjologiczne, jak i patologiczne, pogarszanie się funkcji poznawczych [17].