Читать книгу Choroby zakaźne i pasożytnicze - Группа авторов - Страница 35

Wirusy jako organizmy bytujące obligatoryjnie wewnątrzkomórkowo nie są zdolne do replikacji poza zakażoną komórką, ponieważ korzystają ze szlaków metabolicznych gospodarza. Leki przeciwwirusowe można podzielić na działające bezpośrednio na elementy wirusa, m.in. receptory, enzymy, kwasy nukleinowe i kompleksy replikacyjne oraz pośrednio, m.in. wspomagająco na procesy immunologiczne niezbędne w zwalczaniu zakażeń wirusowych.

5.1.1. Leki działające bezpośrednio przeciwwirusowo

Leki działające bezpośrednio przeciwwirusowo muszą być skierowane tylko przeciwko elementom swoistym danego wirusa, co pozwala na ograniczenie ryzyka toksyczności wobec komórek gospodarza. Co więcej, muszą to być elementy niezbędne w replikacji wirusa, o konserwatywnej strukturze, co z kolei zmniejsza ryzyko mutacji w tych regionach i powstawania wariantów opornych na leczenie (RAV). Wszystkie wirusy mają pewne etapy cyklu replikacyjnego, których zahamowanie uniemożliwia dalsze namnażanie się. Oczywiście niektóre elementy cyklu replikacyjnego różnią się w zależności od kwasu nukleinowego wirusa (RNA lub DNA). W dużym uproszczeniu etapy te to:

• przyleganie do błony komórkowej gospodarza, wiązanie się ze swoistym białkiem receptorowym i fuzja błon (attachment);

• wnikanie do wnętrza komórki i uwalniania kwasu nukleinowego (uncoating);

• transkrypcja i translacja przy udziale enzymów wirusa i gospodarza;

• integracja DNA wirusowego z DNA człowieka (występuje w przypadku niektórych wirusów kodujących odwrotną transkryptazę, np. HBV czy HIV);

• formowanie cząstki wirusowej, tzw. kapsydu (assembly);

• uwalnianie wirusa z zakażonej komórki (budding).

W dużym skrócie klasy leków przeciwwirusowych opierają się na blokowaniu poszczególnego cyklu replikacji. Istnieją więc inhibitory receptorów i fuzji (np. w zakażeniach HBV czy HIV), inhibitory koreceptorów (np. CCR5 w zakażeniu HIV), inhibitory uwalniania (np. pochodne amantadyny), inhibitory polimerazy (stosowane w wielu zakażeniach wirusowych, HBV, HCV, HIV, Herpesviridae), inhibitory mRNA wirusów (tzw. siRNA), inibitory proteazy (HIV, HCV), inhibitory integrazy (HIV) oraz inhibitory uwalniania wirionów i białek wirusa (HBV). Oczywiście również unikatowe elementy cyklu replikacyjnego poszczególnych wirusów mogą służyć jako potencjalne punkty uchwytu nowych leków (np. inhibitory cccDNA w zakażeniu HBV, inhibitory prenylacji w zakażeniu HDV). Jak widać kluczowe dla opracowania poszczególnych leków jest dokładne poznanie cyklu replikacyjnego, zbadanie sekwencji aminokwasowej oraz struktury III- i IV-rzędowej białek wirusa, a także opracowanie wydolnych systemów replikacji in vitro bądź w modelach zwierzęcych, pozwalające na szybkie testowanie setek potencjalnych substancji przeciwwirusowych (wysokowydajne badania przesiewowe – HTS).

W przypadku przewlekłych zakażeń wirusowych, szczególnie przy wirusach o dużej zmienności genetycznej wynikającej z presji immunologicznej, leczenie przeciwwirusowe stosuje się w postaci skojarzonej (np. HAART w zakażeniu HIV). Stosowanie leków o różnych punktach uchwytu utrudnia powstawanie wariantów lekoopornych poprzez szybką redukcję wiremii i podniesienie bariery genetycznej wobec mutacji. Często łączone są inhibitory polimerazy z inhibitorami proteazy, inhibitorami kompleksu replikacyjnego lub fuzji. Dodatkowo stosuje się również substancje zwiększające stężenia leków przeciwwirusowych przez hamowanie aktywności właściwych izoform cytochromu P450 (m.in. CYP3A). Do leków takich należą rytonawir i kobicystat. Optymalnie od 2 do 4 substancji działających bezpośrednio przeciwwirusowo znajduje się w 1 tabletce (np. kobicystat + elwitegrawir + emtrycytabina + alafenamid tenofowiru w zakażeniu HIV czy ombitaswir + parytaprewir + rytonawir w zakażeniu HCV). Postępowanie takie poprawia komfort przyjmowania leku przez chorego, często umożliwia stosowanie leku raz na dobę w postaci 1 tabletki.

W przypadku leków działających bezpośrednio przeciwwirusowo niezwykle ważny jest ich profil bezpieczeństwa. Należy pamiętać, że leki takie przyjmowane są długotrwale (do końca życia w zakażeniu HIV, kilka-kilkanaście lat w zakażeniu HBV). Niektóre z początkowo stosowanych leków przeciwwirusowych (głównie nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy HIV) zostały wycofane właśnie z uwagi na toksyczność (m.in. toksyczność mitochondrialną, neurotoksyczność, hepatotoksyczność i wywoływanie zaburzeń gospodarki lipidowej).

5.1.2. Leki działające pośrednio przeciwwirusowo

Nieco mniej rozwiniętą, aczkolwiek stwarzającą duże nadzieje, strategią leczenia zakażeń wirusowych jest immunomodulacja. Stosuje się przede wszystkim leki działające na elementy gospodarza związane z układem immunologicznym (HTA). Ogólnym ograniczeniem tych leków jest profil bezpieczeństwa wynikający z punktu uchwytu białek gospodarza.

Klasycznymi lekami stosowanymi w różnych zakażeniach wirusowych są interferony o działaniu przeciwwirusowym (typ I), głównie interferon α. Aktualnie, choć coraz rzadziej z uwagi na niekorzystny profil toksyczności, są wykorzystywane w tzw. postaci pegylowanej (PEG-INF α), co poprawia ich farmakokinetykę i pozwala na rzadsze podawanie (1 raz w tygodniu). Choć po raz pierwszy działanie przeciwwirusowe interferonu zostało potwierdzone w 1957 r. (Alick Isaacs i Jean Lindenmann), szczegółowy mechanizm działania nadal pozostaje częściowo niejasny. Wykazano działanie przeciwwirusowe wobec HPV, HSV i rinowirusów, choć do dziś interferony są stosowane przede wszystkim w niektórych przypadkach zakażeń HBV i HCV (znacznie rzadziej). Ich działanie polega na stymulacji przeciwwirusowych genów w komórkach gospodarza (ISG), do których należą m.in. PKR, MX1, OAS1, APOBEC3G i TRIM5. Interferony wykazują również modulujący, głównie aktywujący, wpływ na niektóre komórki układu odpornościowego, m.in. limfocyty NK i makrofagi.

Stosowanie interferonów jest znacznie ograniczone z uwagi na dużą liczbę działań niepożądanych (m.in. objawy grypopodobne, neutropenia, zwiększone ryzyko zakażeń bakteryjnych, indukcja lub nasilanie chorób z autoimmunizacji, zaburzenia nastroju) oraz potrzebę podawania domięśniowego.

Trwają prace nad opracowaniem substancji działających w sposób zbliżony do interferonu α. Są to m.in. agoniści receptorów toll-like (TLR). TLR odgrywają kluczową rolę w rozpoznawaniu obcych antygenów (bakteryjny lipopolisacharyd, wirusowy RNA), zaś ich aktywacja stymuluje przede wszystkim elementy odporności wrodzonej. Wiąże się z nimi duże nadzieje w immunoterapii nowotworów i chorób wirusowych (np. HBV, agoniści TLR7/8).

Immunoterapia jest stosunkowo nową, lecz szybko rozwijającą się gałęzią leczenia przeciwwirusowego. Uważa się, że będzie przydatna szczególnie w leczeniu zakażeń HIV, HBV i wirusami onkogennymi. Testowane są między innymi inhibitory białek wycieńczenia immunologicznego, np. białka programowanej śmierci 1 (PD-1), w zakażeniu HIV i HBV, a także tzw. transfery odporności, czyli przetaczanie swoistych antygenowo limfocytów T skierowanych przeciwko antygenom wirusowym i nowotworowym (adoptive transfer of T-cell immunity).

Innym ważnym lekiem działającym przeciwwirusowo jest rybawiryna. Lek ten znany jest od ponad 30 lat, ale mechanizm jego działania nie został do końca wyjaśniony. Wykazuje on działanie przeciwwirusowe wobec licznych wirusów DNA i RNA, m.in. HCV, HEV, RSV, wirusa grypy czy gorączki Lassa. W praktyce rybawiryna stosowana jest w leczeniu zakażeń HCV, HEV i RSV. Wykazuje aktywność bezpośrednio i pośrednio przeciwwirusową. Wśród prawdopodobnych mechanizmów jej działania bezpośredniego wymienia się hamowanie polimerazy wirusa, wpływ na formowanie RNA oraz wywoływanie skumulowanych mutacji wirusowych prowadzących do zatrzymania replikacji (error catastrophe). Pośrednio rybawiryna działa jako immunomodulator i inhibitor dehydrogenazy inozynomonofosforanu. W leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu C ma znaczenie jako lek dodatkowy w stosunku do innych DAA w populacjach trudnych do leczenia (niewydolność wątroby, genotypy HCV-1a i 3). Jej zastosowanie częściowo ogranicza wywoływanie hemolizy erytrocytów wynikającej z kumulacji rybawiryny i jej pochodnych w erytrocytach spowodowanej aktywnym transportem przezbłonowym. Efekt ten może prowadzić do jawnej klinicznie niedokrwistości i potrzeby transfuzji krwi.

Z uwagi na duże znaczenie populacyjne oraz modelowy rozwój terapii przeciwwirusowych poniżej opisano zasady leczenia zakażeń HCV, HBV, HIV, wirusem grypy i Herpesviridae.