Читать книгу Choroby zakaźne i pasożytnicze - Группа авторов - Страница 37

W przeciwieństwie do zakażeń HCV w zakażeniach HBV aktualne możliwości terapeutyczne nie są aż tak spektakularne. Przy obecnym stanie wiedzy nie ma sposobów wyleczenia tego zakażenia w rozumieniu eliminacji wirusa z ustroju. Wynika to z unikatowego cyklu replikacyjnego HBV, w trakcie którego tworzy on stabilne formy replikacyjne w postaci minichromosomu – cccDNA (kowalentnie zamknięte koliste DNA). Wykazuje też, podobnie jak HIV, zdolność integracji swoich genów z genomem gospodarza. cccDNA powstaje już po 24 godzinach od zakażenia, jest odporne na stosowane aktualnie leczenie przeciwwirusowe, co więcej może pozostawać w zakażonych hepatocytach przez wiele lat, nawet po utracie antygenu HBs w surowicy.

Powyższe cechy wymuszają traktowanie zakażenia HBV jako zakażenia latentnego, które może ulegać reaktywacji w stanach obniżonej odporności nawet u osób HBsAg (‒)/anty-HBcIgG (+). W związku z tym wymagane jest inne podejście terapeutyczne skierowane głównie na uzyskanie i podtrzymanie pełnej supresji replikacji (HBV-DNA nieoznaczalne) w trakcie leczenia, co wiąże się ze znacznym obniżeniem ryzyka rozwoju marskości wątroby i raka wątrobowokomórkowego, a także zgonu. Optymalnym punktem docelowym leczenia przewlekłego zapalenia wątroby typu B jest uzyskanie zaniku HBsAg i serokonwersji w układzie HBsAg – HBsAg (‒), antyHBsIgG (+), kiedy to możliwe jest zaprzestanie leczenia w większości przypadków przewlekłego zapalenia z ujemnym antygenem HBeAg. W praktyce utrata HBsAg w trakcie leczenia analogami polimerazy HBV jest niezwykle rzadka (< 1% przypadków na rok leczenia), w związku z czym terapia jest wieloletnia, często trwa do końca życia. Matematyczne modele replikacji HBV wskazują, że nawet przy korzystnych rokowniczo czynnikach – HBeAg (+), genotyp A, wysoka aktywność ALT, starszy wiek, utrata HBsAg występuje po około 20 latach leczenia.

Lekami najczęściej stosowanymi w leczeniu zakażeń HBV są inhibitory polimerazy HBV z grupy analogów nukleot(z)ydowych (AN). Zatrzymują one replikację HBV poprzez wbudowanie się jako fałszywy nukleotyd, co uniemożliwia dalsze wydłużanie nici DNA (DNA chain termination). Działanie supresyjne AN utrzymuje się jedynie w trakcie stosowania leku, zaś zbyt wczesne przerwanie leczenia prowadzi do wznowienia replikacji HBV u większości chorych. Stosowane aktualnie inhibitory polimerazy HBV należą do dwóch grup: analogów nukleozydowych (lamiwudyna – LAM, telbiwudyna – LdT, entekawir – ETV) oraz nukleotydowych (adefowir – ADV, tenofowir – TDF). Analogi nukleot(z)ydowe zwyczajowo dzieli się również na te o słabym (lamiwudyna, adefowir) oraz o silnym działaniu przeciwwirusowym (entekawir, tenofowir). Podział ten wynika nie tylko z szybkości uzyskania niewykrywalności HBV-DNA, lecz przede wszystkim z ryzyka powstawania oporności w trakcie leczenia, związane z tzw. barierą genetyczną leku. W przypadku lamiwudyny u około 75% leczonych pojawiają się warianty oporne na lek po okresie 5 lat, zaś w przypadku adefowiru u około 30%. Warto dodać, że obserwuje się oporność krzyżową wewnątrz poszczególnych klas. Niepowodzenie terapii lamiwudyną znacznie zwiększa więc ryzyko oporności na entekawir. Hipotetycznie również niepowodzenie w leczeniu adefowirem zmniejsza wrażliwość na tenofowir, jednakże w praktyce klinicznej nie potwierdzono występowania wariantów opornych na ten lek, opisuje się jedynie zmniejszoną wrażliwość. W związku z powyższym rekomenduje się stosowanie entekawiru lub tenofowiru jako leków preferowanych, zaś użycie lamiwudyny ogranicza się jedynie do sytuacji szczególnych (np. profilaktyka reaktywacji HBV u chorych poddawanych leczeniu immunosupresyjnemu, najczęściej anty-CD20). W przypadku pierwotnej lekooporności lub stwierdzenia przełomu wirusologicznego zaleca się ocenę lekooporności HBV.

Drugą ważną opcją terapeutyczną leczenia przewlekłego zapalenia wątroby typu B jest stosowanie interferonu pegylowanego α2a (PEG-IFN). Główną zaletą podawania interferonu jest jego określony czas leczenia (12 miesięcy) oraz znacznie większa szansa na odpowiedź serologiczną. Dodatkowo odpowiedź na PEG-IFN w postaci utraty HBsAg zwiększa się z każdym rokiem po zakończeniu terapii, sięgając 12% w 5. roku. Efekt ten wynika nie tylko z immunomodulacji, lecz także z cytolitycznej i niecytolitycznej eliminacji cccDNA. Niedawno opisano nowy mechanizm działania interferonu α na cccDNA – przez stymulację deaminaz z grupy APOBEC.

Czynnikami limitującymi stosowanie PEG-IFN są liczne przeciwwskazania. Zaliczają się do nich m.in. niewyrównana marskość wątroby, stan po przeszczepieniu narządów, choroby o etiologii autoimmunizacyjnej, depresja (myśli i próby samobójcze), niestabilna choroba serca, niewydolność oddechowa, małopłytkowość czy neutropenia. Zalecenia terapeutyczne Polskiej Grupy Ekspertów HBV dostępne na stronie internetowej www.pasl.pl sugerują rozpoczynanie leczenia przewlekłego zapalenia wątroby typu B właśnie od PEG-IFN przy braku przeciwwskazań. Dodatkową zaletą takiego postępowania jest fakt, że stosowanie PEG-IFN nie prowadzi do selekcji szczepów opornych. Warto wspomnieć, że największą szansę na uzyskanie utraty HBsAg po leczeniu interferonem mają osoby zakażone najczęstszym w Polsce genotypem A HBV, z podwyższoną aktywnością ALT i niższą wiremią HBV.

Aktualnie prowadzone są intensywne badania nad nowymi klasami leków przeciwko HBV. Opisanie receptora dla HBV (NTCP – kotransporter taurocholanu sodu) w 2012 r. dało podstawy do opracowania inhibitora wejścia (Myrcludex), pozostającego w finalnej fazie badań klinicznych.

Spośród innych nowych klas warto wymienić inhibitory białka rdzeniowego HBV, czy też inhibitory uwalniania HBsAg. Dalsze prace pozwolą na wprowadzenie w przyszłości terapii skojarzonych składających się z różnych klas leków. Jednak dopiero odkrycie skutecznych leków degradujących cccDNA stworzy możliwości wyleczenia zakażenia HBV. W najbliższych latach oczekuje się znacznego postępu w tym zakresie.