Читать книгу Choroby wirusowe w praktyce klinicznej - Группа авторов - Страница 58

Istnieje cały szereg mechanizmów rozwoju wirusowych zakażeń OUN. Wiele wirusów, niezależnie od miejsca pierwotnego namnożenia się, przenika do krwi, a następnie osiąga OUN w wyniku bezpośredniej inwazji z małych lub włosowatych naczyń krwionośnych. Prawdopodobnie jest to najczęstsza droga prowadząca do zakażenia komórek w obrębie OUN. Wirusy występują we krwi jako wiriony pozakomórkowe lub też związane są z zakażonymi komórkami krwi; w przypadku niektórych wirusów (HIV, CMV, EBV, HHV-6, HTLV-1) możliwe są jednocześnie obie sytuacje. Naczynia włosowate tkanki mózgowej oraz splotów pajęczynówkowych są uznawane za najważniejsze miejsca inwazji wirusów do OUN. Aby wywołać zakażenie, wirus musi przekroczyć barierę krew–mózg lub krew–PMR. Udowodniono, że inwazja w wyniku przełamania bariery krew–mózg jest charakterystyczna dla wirusów opryszczki zwykłej, wirusa gorączki Zachodniego Nilu oraz HIV-1, podczas gdy przełamanie bariery krew–PMR jest typowe dla enterowirusów. Wskutek zróżnicowania budowy barier chroniących OUN wirusy rozwinęły wiele strategii umożliwiających im dotarcie do OUN za pośrednictwem komórek gospodarza (ryc. 5.1):

• namnażając się w komórkach śródbłonka naczyń (HHV-6, EBV, WNV, adenowirusy);

• docierając do OUN wewnątrz naciekających leukocytów (CMV, EBV, HIV-1, enterowirusy, JCV, WNV);

• przenikając przez komórki śródbłonka za pośrednictwem transcytozy (wirusy opryszczki zwykłej, enterowirusy, HIV-1);

• wykorzystując fenestrację warstwy śródbłonka naczyń, np. w splotach naczyniówkowych lub w polu najdalszym (enterowirusy, wirus świnki, VZV).

Wirusy neurotropowe często wykorzystują kombinacje powyższych mechanizmów. Dodatkowo, ważnym zjawiskiem umożliwiającym wirusom przeniknięcie przez barierę krew–OUN jest jej rozszczelnienie w wyniku bezpośredniego efektu cytopatycznego, tj. zniszczenia komórek przez replikujące się wirusy oraz wtórnej reakcji zapalnej, która przejawia się syntezą mediatorów zapalnych (takich jak cytokiny, w tym i chemokiny), zwiększoną ekspresją metaloproteaz macierzy międzykomórkowej, a także syntezą wolnych rodników i mediatorów lipidowych. Skuteczne przełamanie bariery krew–OUN prowadzi z reguły do odpowiedzi zapalnej i nacieku komórek odpornościowych do rejonu zakażenia. W tym kontekście stosunkowo masywny naciek tych komórek w obrębie bariery krew–PMR ma za zadanie szybkie rozpoznanie i eliminację patogenu odpowiedzialnego za zakażenie, podczas gdy bariera krew–mózg w znacznym stopniu ogranicza migrację leukocytów do tkanki mózgowej. Rozsiew wirusa wraz z krwią potencjalnie umożliwia zapoczątkowanie zakażenia dowolnej struktury OUN ukrwionej przez małe i kapilarne naczynia krwionośne. W przebiegu doświadczalnego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych enterowirusami obserwuje się zakażenie komórek splotów naczyniówkowych oraz komórek wyściółki czwartej i bocznych komór mózgu, jak również komórek zrębu. Towarzyszy temu naciek odpornościowych komórek patrolujących, przy czym pewna liczba infiltrujących makrofagów i komórek dendrytycznych zawiera aktywnie replikujące się wirusy (strategia „konia trojańskiego”). Specyficznym skutkiem aktywności mediatorów zapalnych jest rozluźnienie ścisłych połączeń między komórkami śródbłonka naczyń, wyściółki oraz nabłonka splotów naczyniówki. Rozwijający się stan zapalny przyciąga limfocyty T CD8⁺, które wydzielają miejscowo cytokiny prozapalne, co prowadzi do bardziej intensywnego nacieku komórek odpowiedzi nieswoistej i dalszego nasilenia stanu zapalnego. Jednocześnie towarzyszy temu aktywna replikacja wirusów i ich ciągłe uwalnianie. Objawy towarzyszące zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych są przede wszystkim wynikiem miejscowej odpowiedzi immunologicznej, w mniejszym stopniu zaś efektem bezpośredniego namnażania się wirusa. Jak już wspomniano, bariera krew–mózg jest trudniejsza do przełamania. Głównym mechanizmem umożliwiającym wirusom dotarcie do tkanki mózgowej jest przeniknięcie przez ścianę naczyń krwionośnych wewnątrz zakażonych leukocytów, które wykazują zdolność przylegania do wewnętrznej powierzchni śródbłonka naczyń włosowatych, a następnie translokacji między komórkami endotelium i pericytami. Docelowo wirusy atakują neurony, astrocyty, oligodendrocyty lub komórki mikrogleju. Alternatywnie, wirusy rozsiewające się wraz z krwią mogą wywołać bezpośrednie zakażenie komórek śródbłonka naczyń, czego konsekwencją jest ich uwolnienie do miąższu mózgu i zakażenie komórek nerwowych.

RYCINA 5.1

Mechanizmy przenikania wirusów neurotropowych przez barierę krew–OUN.

Drugim mechanizmem, poza rozsiewem wraz z krwią, umożliwiającym dotarcie wirionów do OUN jest transport drogą włókien nerwowych. Obserwacje prowadzone w przebiegu zakażeń doświadczalnych wykazały, że tempo transportu aksonalnego wirusów z obwodu do OUN wynosi 5–10 cm/dobę, czyli jest zbliżone do zwykłej prędkości aksonalnego transportu postępującego. Leki, które blokują szybki transport aksonalny (np. kolchicyna), zaburzają także proces przenoszenia wirionów wzdłuż włókien nerwowych. Na podstawie tych obserwacji stwierdzono, że transport wirusów odbywa się w aksoplazmie, nie zaś we włóknach Schwanna, komórkach śródnerwia, czy też innych komórkach związanych z włóknami obwodowymi. Zdolność konkretnych wirusów do zakażenia nerwów czuciowych lub ruchowych uzależniona jest od obecności specyficznych receptorów na powierzchni zakończeń nerwowych. Receptory obecne na powierzchni płytki nerwowo-mięśniowej wykorzystywane są przez poliowirusy (CD155), adenowirusy (Coxsackievirus and adenovirus receptor, CAR) oraz wirus wścieklizny (neural cell adhesion molecule, NCAM), natomiast alfaherpeswirusy wykorzystują nektynę występującą na powierzchni zakończeń nerwów czuciowych. Z racji tego, że przepływ aksonalny jest dwukierunkowy, transport wirusów może odbywać się zarówno z obwodu w kierunku OUN, jak i z OUN odśrodkowo. Wewnątrz włókien nerwowych wirusy przemieszczają się wzdłuż elementów cytoszkieletu (mikrotubul) przy wykorzystaniu kompleksu dyneiny/dynaktyny (transport wsteczny) lub kinezyny (transport postępujący). Dla wirusów neurotropowych (HSV, VZV, PV, wirus wścieklizny) aksonalny transport wsteczny jest podstawowym mechanizmem umożliwiającym wirionom dotarcie do ciała neuronu, jednak niektóre wirusy (HSV, VZV, wirus wścieklizny) przemieszczają się także za pośrednictwem transportu postępującego. Specyficzną drogą transportu wirusów do OUN jest wniknięcie wirusa do nerwu węchowego. Dostępność wrażliwych na zakażenie zakończeń nerwu węchowego oraz bezpośrednia bliskość anatomiczna i strukturalna OUN sprzyja skutecznemu rozwojowi infekcji. Donosowa droga podania wirusa jest szeroko wykorzystywana w doświadczeniach in vivo, stanowiąc najprostszą technikę wywołania zakażenia OUN u zwierzęcia doświadczalnego, aczkolwiek infekcje tego typu obserwuje się także w warunkach naturalnych. Przykładem są nabyte drogą wziewną zakażenia OUN powodowane przez lyssawirusy nietoperzy lub przypadkowe zakażenia herpeswirusem B (Macacine alphaherpesvirus 1) u osób pracujących z liniami komórkowymi pochodzenia małpiego.

Wiremia i transport aksonalny są uznawane zazwyczaj za alternatywne drogi inwazji wirusów do układu nerwowego. Niektóre wirusy mogą jednak wykorzystywać oba mechanizmy. Przykładowo, doświadczalne zakażenie dootrzewnowe HSV-1 u myszy prowadzi do rozsiewu wirusa drogą krwi, natomiast podanie tego samego wirusa domięśniowo skutkuje jego transportem wzdłuż włókien nerwowych. U człowieka, w przebiegu zakażenia pierwotnego wirusem ospy wietrznej i półpaśca, wirus rozsiewa się drogą krwi wewnątrz aktywowanych limfocytów T, czego skutkiem jest replikacja VZV w skórze i błonach śluzowych. Po namnożeniu się w komórkach nabłonka wirus przedostaje się do miejscowych zakończeń nerwów obwodowych, a w wyniku transportu wewnątrz włókien nerwowych – do korzeni czuciowych zwojów rdzeniowych, gdzie ustala stan latencji i jest potencjalnym źródłem późniejszych reaktywacji. W przebiegu zakażenia wirusami polio oraz innymi enterowirusami transport wirusów do OUN odbywa się przy udziale obu mechanizmów, tj. po namnożeniu wirusów w miejscu wniknięcia (nabłonek górnych dróg oddechowych, nabłonek jelitowy) dochodzi do ich dalszej replikacji w tkance limfatycznej, czego skutkiem jest wiremia. W następstwie wysiewu wirusa do krwi może dojść do bezpośredniego zakażenia OUN; jednocześnie wirusy mogą wnikać do zakończeń nerwów ruchowych przez płytkę motoryczną, co powoduje zakażenie neuronów w zwojach rogów przednich rdzenia kręgowego.

Wirusy, które osiągnęły OUN, wykorzystują wiele mechanizmów umożliwiających skuteczne szerzenie się infekcji. Charakterystyczny dla zakażenia alfaherpeswirusami jest fakt, że po namnożeniu się w komórkach nerwowych potomne wiriony wykorzystują aksonalny transport postępujący, w wyniku którego uwalniane są do szczeliny synaptycznej, może także dochodzić do ich pączkowania przez boczną błonę aksonu, co oznacza bardziej efektywne zakażanie sąsiednich neuronów. Wirus wścieklizny rozprzestrzenia się między połączonymi synaptycznie neuronami zarówno za pośrednictwem transportu wstecznego, jak i postępującego. Uważa się, że transport wsteczny odgrywa główną rolę, w związku z czym wirus wścieklizny uwalniany jest raczej z dendrytów niż z zakończeń aksonów. Paramyksowirusy (wirusy odry i świnki) także wykorzystują mechanizm transportu wstecznego, przy czym uważa się, że zakażenie może szerzyć się z wykorzystaniem prowokowanej przez białka wirusowe mikrofuzji w obrębie połączenia synaptycznego między dwoma sąsiadującymi neuronami.

Wirusowe zakażenie komórek w obrębie OUN może przyjmować formę produktywną, latentną lub przetrwałą (persystentną), przy czym wszystkie formy zakażenia prowokują odpowiedź immunologiczną, której zadaniem jest eliminacja patogenu; niestety, w wielu przypadkach sama reakcja odpornościowa może być przyczyną objawów chorobowych. Najbardziej pożądanym scenariuszem jest szybkie usunięcie wirionów, ich elementów oraz zakażonych komórek, któremu nie towarzyszy jednocześnie nadmiernie nasilony stan zapalny. Jednak niektóre wirusy wykształciły mechanizmy obrony przeciwko odpowiedzi immunologicznej, czego skutkiem jest ryzyko rozwoju zakażenia przewlekłego (persystentnego) lub latentnego. Infekcja persystentna charakteryzuje się długotrwałą syntezą wirionów potomnych w zakażonych komórkach, przy czym w zależności od lokalizacji infekcji oraz gatunku wirusa poziom replikacji może się znacząco różnić. W przypadku zakażenia przewlekłego OUN długotrwała, a przy tym nieskuteczna odpowiedź immunologiczna często prowadzi do znacznego uszkodzenia tkanek. Całkowicie odmienny charakter ma zakażenie latentne charakterystyczne dla wirusów należących do rodziny Herpesviridae oraz Retroviridae (pozostałe wirusy mogące wywoływać latentną formę zakażenia, tj. papillomawirusy i hepadnawirusy, nie powodują infekcji OUN). W zakażeniu latentnym materiał genetyczny wirusa zostaje wbudowany do genomu gospodarza (retrowirusy oraz HHV-6) lub przyjmuje formę episomu (pozostałe herpeswirusy). Proces replikacyjny wirusa zostaje zahamowany, a syntezie ulegają tylko wybrane białka wirusowe, niezbędne do utrzymania latencji, a w przypadku niektórych gatunków wirusów także białka reagujące na sygnały transdukowane z zewnątrz komórki, informujące o osłabieniu reakcji immunologicznej, a zatem o potencjalnej szansie skutecznej reaktywacji. Wirusowe zakażenia OUN zostały przedstawione na rycinie 5.2.

RYCINA 5.2

Wirusowe zakażenia struktur ośrodkowego układu nerwowego.